7月2日, 廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院俞春東教授和福建省腫瘤醫(yī)院葉韻斌教授團(tuán)隊(duì)合作在Advanced Science雜志在線發(fā)表題為Targeting nuclear receptor coactivator SRC-1 prevents colorectal cancer immune escape by reducing transcription and protein stability of PD-L1的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腫瘤中的SRC-1可上調(diào)PD-L1表達(dá)以抑制CD8⁺ T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)和效應(yīng)功能，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤免疫逃逸；并提示靶向抑制SRC-1聯(lián)合PD-L1抗體的組合策略可能成為提高Anti-PD-1/PD-L1療效的有效途徑之一。

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和致死率居高不下，且傳統(tǒng)治療方法療效有限。以Anti-PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法的出現(xiàn)延長(zhǎng)了患者的生存期，為腫瘤的治療帶來(lái)了新的曙光。然而，CRC腫瘤微環(huán)境具有高度免疫抑制性，患者對(duì)腫瘤免疫療法不敏感、預(yù)后差。程序性死亡配體1（Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）作為免疫檢查點(diǎn)通路中關(guān)鍵負(fù)調(diào)控分子，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。探究腫瘤細(xì)胞PD-L1的調(diào)控機(jī)制，有助于提高CRC患者對(duì)PD-L1抗體治療的敏感度。

類固醇受體輔激活子1（Steroid receptor coactivator 1, SRC-1）是SRC家族的成員之一，也稱為NCOA1，已被報(bào)道在多種癌癥類型中高表達(dá)。SRC-1可以輔激活不同的核受體（Nuclear receptors, NFs）和轉(zhuǎn)錄因子（Transcription factors, TFs），促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。先前研究表明，SRC-1可通過(guò)提高CRC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力來(lái)促進(jìn)CRC的進(jìn)展，但其在CRC免疫逃逸中的作用尚不清楚。俞春東/葉韻斌團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在CRC細(xì)胞中敲低或敲除SRC-1可下調(diào)PD-L1的表達(dá)，提示SRC-1可能是PD-L1潛在調(diào)控因子。進(jìn)一步，利用荷瘤小鼠和AOM/DSS誘導(dǎo)的原位癌模型證明了SRC-1通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)以抑制CD8⁺ T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)和效應(yīng)功能。在機(jī)制上，該研究發(fā)現(xiàn)SRC-1通過(guò)組蛋白去乙酰化酶8（Histone deacetylase 8, HDAC8）介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1（Suppressor of cytokine signaling 1, SOCS1）下調(diào)來(lái)激活JAK1-STAT3-IRF1信號(hào)通路，并輔激活STAT3和IRF1以增強(qiáng)PD-L1轉(zhuǎn)錄；SRC-1還可通過(guò)與PD-L1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合SPOP，抑制SPOP介導(dǎo)的泛素化來(lái)提高PD-L1的穩(wěn)定性。此外，該研究發(fā)現(xiàn)在CRC細(xì)胞中敲除SRC-1或利用SRC-1的小分子抑制劑蟾蜍靈（Bufalin）可協(xié)同增強(qiáng)PD-L1抗體的抗腫瘤效果。PD-L1抗體單藥治療可以誘導(dǎo)JAK1和STAT3的磷酸化以上調(diào)腫瘤PD-L1的表達(dá)，這可能是部分CRC患者對(duì)PD-L1抗體單一治療不敏感或耐藥的原因之一；而低劑量Bufalin與PD-L1抗體的組合策略對(duì)JAK1-STAT3-IRF1信號(hào)以及PD-L1表達(dá)的抑制表現(xiàn)出協(xié)同作用，提示藥物抑制SRC-1聯(lián)合PD-L1抗體的組合策略可能成為解決CRC免疫治療局限性的有效途徑之一。

綜上所述，該研究揭示了SRC-1在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白穩(wěn)定性水平上調(diào)PD-L1的表達(dá)作用和分子機(jī)制。尤其是證明了抑制SRC-1聯(lián)合PD-L1抗體的組合策略在CRC腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)，為解決腫瘤免疫療法局限性提供了新思路。

圖1. SRC-1通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤免疫逃逸。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生洪藝琳和寧波大學(xué)陳強(qiáng)博士為該論文共同第一作者。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院俞春東教授和福建省腫瘤醫(yī)院葉韻斌教授為該論文的通訊作者。其他作者為王子楠、張勇、李蓓、郭瀚師、黃傳鐘、孔旭、莫萍麗、肖能明和徐建明。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202310037

（圖/文 俞春東教授課題組）

來(lái)源：廈門大學(xué)官網(wǎng)