腸道是營養(yǎng)吸收和獲取外界能量的主要場所，更是宿主和腸道菌群共生互作的舞臺。一旦平衡被打破，過度營養(yǎng)吸收將引發(fā)肥胖等代謝性疾病。既往研究多聚焦于有益菌的減少，鑒定了多個改善宿主代謝的新一代益生菌；然而，針對肥胖富集菌的研究目前仍十分缺乏，特定肥胖富集菌是否參與，以及如何參與人類肥胖發(fā)生仍不清楚。此外，遺傳也是肥胖發(fā)生的重要因素，菌群和遺傳對肥胖發(fā)生是否存在相互作用亦是領域關注的焦點問題。

據(jù)肽度TIMEDOO獲悉，近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院聯(lián)合華大生命科學研究院、華大基因智惠醫(yī)學研究院在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表的研究成果，首次從大規(guī)模中國肥胖人群隊列中篩選出潛在致胖菌——巨單胞菌，并揭示了其通過降解腸道肌醇、促進脂質(zhì)吸收、導致肥胖發(fā)生的機制。通過對1005例肥胖-正常對照人群糞便樣本的宏基因組測序以及其中814例個體的全基因組測序，研究團隊鑒定了巨單胞菌與肥胖呈高度相關性，揭示了巨單胞菌與宿主遺傳風險對肥胖發(fā)生存在疊加效應，并進一步闡明了巨單胞菌導致肥胖的機制。

截圖自Cell Host & Microbe官網(wǎng)

研究團隊首先對631例肥胖人群以及374例正常對照人群糞便樣本進行宏基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)巨單胞菌屬Megamonas在肥胖人群中顯著富集。繼而將1005例樣本聚類為三種腸型，即以Bacteroides、Prevotella、Megamonas為核心菌屬的B、P、M腸型。其中M腸型個體相較于其它腸型，展現(xiàn)出有更高的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及肥胖比例。Megamonas屬的三個物種也均與BMI、體重、腰圍呈顯著正相關，且該結(jié)果在以色列人群隊列中得到了驗證，從而確立了巨單胞菌與肥胖表型的顯著關聯(lián)。

巨單胞菌（M腸型，M物種）與肥胖強正相關

遺傳和腸道菌群是導致肥胖發(fā)生的兩大關鍵因素。為深入探究巨單胞菌在不同肥胖遺傳風險背景人群中的影響，研究團隊對其中814名個體進行了全基因組測序，并量化遺傳對肥胖的影響。研究發(fā)現(xiàn)，低遺傳風險人群中，腸道菌群對BMI的解釋度顯著高于高遺傳風險人群（8.9% vs 0.8%），并且肥胖與正常對照組的腸道菌群差異更為明顯。這表明，在低遺傳風險人群中，腸道微生物紊亂程度更大，對肥胖發(fā)生的影響也更大。最后，研究團隊發(fā)現(xiàn)巨單胞菌對肥胖的影響呈現(xiàn)出與宿主遺傳疊加的效應。

研究團隊隨后利用無特殊致病菌（SPF）小鼠、無菌小鼠、小腸類器官等多種模型充分論證了Megamonas rupellensis這一巨單胞菌代表物種的致肥胖作用及機制。動物模型實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，M. rupellensis對正常飲食喂養(yǎng)的SPF小鼠體重無顯著影響，但顯著促進了高脂飲食喂養(yǎng)SPF小鼠的體重增長及脂肪堆積。與此一致，在高脂喂養(yǎng)的無菌小鼠模型，M. rupellensis定植可顯著提高小鼠體重增長百分比，并證實了其可明顯促進腸道脂肪酸轉(zhuǎn)運和脂質(zhì)吸收。

機制上，研究團隊深入分析了人群宏基因組數(shù)據(jù)的微生物代謝通路，在諸多肥胖富集通路中，進一步在體內(nèi)外驗證了M. rupellensis的肌醇降解能力。之后，研究團隊論證了肌醇可抑制脂肪酸轉(zhuǎn)運效率，這提示M. rupellensis的致胖效應可能是通過降解肌醇來介導的。研究團隊進一步將肌醇降解通路首個關鍵限速酶iolG異源表達于大腸桿菌中，發(fā)現(xiàn)該改造后的工程大腸桿菌能顯著降解小鼠腸道肌醇并促進腸道脂質(zhì)吸收，從而論證了腸道微生物通過肌醇降解促進腸道脂質(zhì)吸收與肥胖。

文章共同第一作者、華大基因楊芳明博士表示：“該研究通過開展大規(guī)模中國肥胖人群腸道宏基因組與宿主基因組研究，揭示了腸道巨單胞菌與肥胖發(fā)生的強關聯(lián)，并證明了巨單胞菌誘發(fā)肥胖的機制，可為肥胖的診療提供全新的靶標菌?！?/p>

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院劉瑞欣研究員、王計秋研究員、王衛(wèi)慶教授和寧光教授為論文共同通訊作者，吳超博士研究生、洪潔教授、林惠彬博士研究生以及華大基因楊芳明博士、鐘煥姿博士為該論文的共同第一作者。

文章鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312824002300

編輯：李麗