在癌癥治療中，CAR-T細(xì)胞常常能夠短暫地?fù)敉税┌Y，但隨后會(huì)從血液中消失，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。因此，CAR-T細(xì)胞需要更強(qiáng)的持久性和警惕性。為了幫助CAR-T細(xì)胞提供真正的癌癥治愈，而不僅僅是暫時(shí)的緩解，Dana-Farber研究所的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種被稱(chēng)為CAR-E的治療平臺(tái)。CAR-E中的“E”代表“增強(qiáng)劑”。

通過(guò)這個(gè)平臺(tái)，目標(biāo)抗原與低親和力增強(qiáng)分子融合，從而實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向。此外，該平臺(tái)還促進(jìn)了免疫調(diào)節(jié)劑在輸注后的優(yōu)先遞送。

這項(xiàng)新平臺(tái)的詳細(xì)信息發(fā)表在《Nature Biotechnology》雜志上，題為“開(kāi)發(fā)CAR-Enhancer（CAR-E）治療平臺(tái)以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活性和持久性”的文章中。例如，文章描述了如何使用CAR-E平臺(tái)創(chuàng)建了一種B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）CAR-E，即BCMA抗原與低親和力的白細(xì)胞介素-2（IL-2）融合。由于BCMA CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)難以實(shí)現(xiàn)持久緩解，BCMA CAR-E被認(rèn)為是合適的研究對(duì)象。

文章作者寫(xiě)道：“BCMA CAR-E…選擇性結(jié)合CAR-T細(xì)胞，導(dǎo)致它們?cè)鲋?，有效清除腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)具有多樣表型的記憶CAR-T細(xì)胞的發(fā)展?！边@些記憶細(xì)胞能夠在再次刺激時(shí)重新擴(kuò)展，有效控制腫瘤再挑戰(zhàn)時(shí)的生長(zhǎng)。

因此，CAR-E不僅幫助CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)變得更活躍并持久存在，還使CAR-T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞形成記憶，以便在癌癥復(fù)發(fā)時(shí)重新激活。

研究人員發(fā)現(xiàn)，CAR-E治療不僅導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞增殖，還使其多樣化。“它不僅生成效應(yīng)T細(xì)胞，這是大多數(shù)患者已經(jīng)具備的，還生成了干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞、中央記憶T細(xì)胞、效應(yīng)記憶T細(xì)胞——這些都是對(duì)癌癥進(jìn)行有效免疫反應(yīng)所需的完整T細(xì)胞類(lèi)型，”Dana-Farber的資深作者M(jìn)ohammad Rashidian博士說(shuō)道。

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞和動(dòng)物模型中，CAR-E治療實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的完全清除。還有其他好處。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)再施用CAR-E，治療生成的長(zhǎng)期存在的CAR-T細(xì)胞可以重新激活。這表明，CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的患者可以通過(guò)追加劑量的CAR-E治療得到有效治療。

“解決[復(fù)發(fā)]問(wèn)題的大多數(shù)研究都集中在重新設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞本身，例如通過(guò)引入或刪除基因以使細(xì)胞保持更長(zhǎng)時(shí)間的活性，”Rashidian指出?！半m然這些方法有很大前景，但在臨床上還沒(méi)有顯示出太多的有效性。我們決定從一個(gè)完全不同的角度來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題?！?/p>

Rashidian和他的同事們開(kāi)發(fā)了一種從外部工作的方法——通過(guò)向細(xì)胞的“門(mén)口”遞送一種延長(zhǎng)其壽命并促使其形成記憶的分子來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。這種實(shí)現(xiàn)的載體是一個(gè)與以往任何醫(yī)學(xué)治療都不同的融合“平臺(tái)”。

“IL-2對(duì)T細(xì)胞有很強(qiáng)的作用——激活它們并使其增殖，但對(duì)患者也可能高度毒性，”Rashidian表示?！耙虼?，我們使用了一種非常弱的形式。它本身對(duì)正常T細(xì)胞沒(méi)有影響，但在特異性靶向CAR-T細(xì)胞時(shí)有刺激作用?！?/p>

“就像弱IL-2一樣，BCMA抗原本身不會(huì)影響CAR-T細(xì)胞，但在一起時(shí)，它們具有超出我們預(yù)期的協(xié)同效應(yīng)，”Dana-Farber的第一作者Taha Rakhshandehroo博士補(bǔ)充道。

“機(jī)制研究揭示了CAR和IL-2R內(nèi)結(jié)構(gòu)域在CAR-E作用機(jī)制中的參與；抑制任一路徑都會(huì)減弱其影響，”研究作者觀察到?！爸档米⒁獾氖牵@種方法可以使用較低劑量的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療。CAR-E可以無(wú)縫集成到FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞或新一代CAR細(xì)胞中，提供了一種現(xiàn)成的、多功能的、有前途的治療策略?！?/p>

本質(zhì)上，CAR-E提出了一個(gè)可能性，即患者可以用比目前更少數(shù)量的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療。當(dāng)前允許CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增到數(shù)億個(gè)的做法是一個(gè)耗時(shí)、昂貴、資源密集的過(guò)程，患者需要等待數(shù)周才能接受細(xì)胞輸注。大量細(xì)胞的使用部分是造成CAR-T細(xì)胞治療最常見(jiàn)副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征的原因之一，其中過(guò)度激烈的免疫反應(yīng)導(dǎo)致發(fā)熱、惡心、心跳加速、神經(jīng)問(wèn)題或其他問(wèn)題。有了CAR-E，可能完全跳過(guò)擴(kuò)增過(guò)程：CAR-T細(xì)胞只需制造并輸注到患者體內(nèi)，然后進(jìn)行CAR-E治療。

“在動(dòng)物研究中，我們給小鼠注射了非常少量的CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們無(wú)法清除癌癥，”Rashidian說(shuō)。“當(dāng)我們給它們CAR-E治療時(shí)，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增并能夠清除癌癥。”

CAR-E治療臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)之一將是確保安全性，并確定最佳劑量和給藥時(shí)間表。最初，Rashidian和他的同事們預(yù)計(jì)，治療將從患者輸注CAR-T細(xì)胞后約一個(gè)月開(kāi)始。治療將包括每周一次的CAR-E治療，持續(xù)三到四周。

“這種治療最令人興奮的部分是它可以輕松整合到接受CAR-T細(xì)胞治療的患者護(hù)理中，”Rakhshandehroo說(shuō)?！斑@是解決CAR-T細(xì)胞耗竭問(wèn)題的一個(gè)非常優(yōu)雅的解決方案。我們迫不及待地想在臨床試驗(yàn)中測(cè)試它?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4.epdf?sharing_token=Ben15lJg9EOCdmOvBR8iEdRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0MMhb8QpAXYUcuEKUW0pRVvgnkl0la0ZGVkpy2VEmtpg0m-ryquCuCMr7S-2tJ_iT_ceT-RFZ3jV6wS906aQkmYZ3Ap0qKdbk_UaDjwl9Wk4XjmJxuc54upcvU84JQknKjE37plvgASGy7R7g4QQTEj-yqeazGCn8FnWU5XaUxuoPuraLz_8j2wqiFR6o-I9a0%3D&tracking_referrer=www.genengnews.com

編輯：王洪

排版：李麗