表觀遺傳調(diào)控對(duì)人早期胚胎發(fā)育至關(guān)重要，但該過(guò)程中表觀基因組動(dòng)態(tài)及其作用機(jī)理仍有待深入研究。DNA甲基化(5mC)是哺乳動(dòng)物中重要的表觀遺傳修飾，在體細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中可以被精確地傳遞至子細(xì)胞，并作為染色質(zhì)結(jié)合蛋白和相關(guān)修飾因子的重要調(diào)控標(biāo)記，影響組蛋白修飾、基因表達(dá)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。這種相對(duì)穩(wěn)定的5mC基因組分布在局部區(qū)域受到TET雙加氧酶的調(diào)控，使得5mC被TET家族蛋白(TET1/2/3)連續(xù)氧化，產(chǎn)生5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)、5-甲?；奏?5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)。后兩者會(huì)被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)通過(guò)堿基切除修復(fù)(BER)途徑識(shí)別和切除，從而誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞(ESCs)和體細(xì)胞中的DNA去甲基化。雖然5hmC只占所有5mC的一小部分，但體細(xì)胞中5hmC的含量仍然比5fC和5caC豐富得多，這表明除了作為DNA去甲基化的中間物之外，5hmC可能還有其它未知的生物學(xué)功能。

與體細(xì)胞不同的是，哺乳動(dòng)物在受精后會(huì)經(jīng)歷基因組范圍內(nèi)的DNA甲基化重編程，這一過(guò)程在小鼠和人早期胚胎中十分保守。2023年，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所郭帆研究組系統(tǒng)性地揭示了小鼠早期胚胎發(fā)育全時(shí)程的5hmC動(dòng)態(tài)與分子調(diào)控，定量解析了Tet3和DNA復(fù)制在5hmC產(chǎn)生中的作用，結(jié)合小鼠遺傳模型發(fā)現(xiàn)DNA復(fù)制和被動(dòng)去甲基化途徑對(duì)于5hmC的產(chǎn)生和基因組分布有著顯著影響。除了參與DNA甲基化重編程，5hmC在小鼠早期胚胎中偏好性的富集于基因的增強(qiáng)子上，與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控聯(lián)系緊密。然而，5hmC在人早期胚胎中的動(dòng)態(tài)與功能還未有研究報(bào)道，這一修飾在人-鼠間的保守性以及調(diào)控機(jī)制的異同仍不清楚，限制了對(duì)人胚胎發(fā)育起始階段表觀遺傳機(jī)理的認(rèn)識(shí)。

7月30日，郭帆團(tuán)隊(duì)聯(lián)合安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院研究人員，在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》（Nature?Cell?Biology）發(fā)表了題為Distinct dynamics of parental 5-hydroxymethylcytosine during human preimplantation development regulate early lineage gene expression的研究論文。

研究人員利用微量細(xì)胞5hmC全基因組解析方法結(jié)合胚胎成像、染色質(zhì)免疫沉淀和相關(guān)功能實(shí)驗(yàn)，對(duì)人早期胚胎中5hmC的動(dòng)態(tài)與功能作用進(jìn)行了系統(tǒng)解析。研究發(fā)現(xiàn)，人卵細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中經(jīng)歷了從頭DNA羥甲基化，從而累積了顯著水平的5hmC；受精后，母本基因組會(huì)繼承卵細(xì)胞中的5hmC，而父本基因組中的5hmC則會(huì)部分“參照”母本基因組產(chǎn)生，這一模式區(qū)別于小鼠早期胚胎中5hmC的不對(duì)稱性分布。人早期胚胎中的5hmC除參與DNA甲基化擦除事件外，還與維持性DNA甲基化區(qū)域關(guān)聯(lián)；以上結(jié)果說(shuō)明人與小鼠早期胚胎中5hmC的起源與動(dòng)態(tài)并不保守。人早期胚胎中部分5hmC修飾會(huì)維持至八細(xì)胞時(shí)期，并且富集在OTX2、TFAP2C和KLF4/5等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合基序上。研究人員通過(guò)5hmC的耗竭或者異位產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)以及人早期胚胎中OTX2的敲降實(shí)驗(yàn)，證明了5hmC-增強(qiáng)子-OTX2的互作對(duì)于人早期胚胎發(fā)育的調(diào)控作用。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了5hmC在人早期胚胎發(fā)育中的獨(dú)特動(dòng)態(tài)以及功能多面性，為理解人早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的多能性建立、細(xì)胞譜系分化和轉(zhuǎn)錄-表觀調(diào)控之間的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和中國(guó)科學(xué)院的資助。

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人早期胚胎發(fā)育過(guò)程中5hmC的起源、命運(yùn)與功能