根據(jù)GEN報道，設計能夠響應特定分子信號改變其結構和功能的蛋白質(zhì)，即變構調(diào)節(jié)，一直是蛋白質(zhì)工程的長期目標。

在《自然》雜志上發(fā)表的一篇新論文中，題為《全新設計的變構可切換蛋白質(zhì)組裝“De novo design of allosterically switchable protein assemblies”》，來自華盛頓大學的研究人員，在著名結構生物學家、大衛(wèi)·貝克爾（David Baker）博士的帶領下，工程化了可以通過變構控制在組裝和解散之間可靠且準確轉(zhuǎn)換的蛋白質(zhì)。研究人員利用人工智能設計自然界中不存在的新蛋白質(zhì)，創(chuàng)造了各種動態(tài)蛋白質(zhì)排列，為觸發(fā)式遞送系統(tǒng)、生物傳感、細胞反饋控制電路等應用提供了路線圖。

“通過設計可以按指令組裝和解散的蛋白質(zhì)，我們?yōu)槲磥砜赡苕敲雷匀唤鐝碗s性的生物技術鋪平了道路，”貝克爾說道。

歷史上，工程化具有變構調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)依賴于耦合現(xiàn)有的自然蛋白質(zhì)，這限制了可訪問的蛋白質(zhì)功能的廣度。相比之下，全新設計的蛋白質(zhì)擴展了自然進化未曾探索的特性，從而開啟了對蛋白質(zhì)功能進行更可控調(diào)控的大門。

“（在全新設計中），我們生成的蛋白質(zhì)與任何自然蛋白質(zhì)的序列相似性有限，”該論文的主要作者之一、貝克爾實驗室的博士后學者阿爾文德·皮萊（Arvind Pillai）博士表示?！八鼈儾皇菑默F(xiàn)有蛋白質(zhì)的小變異步態(tài)或拼接兩個自然蛋白質(zhì)而來的。它們與過去35億年進化出的任何東西都無關。”

《自然》論文中設計的特定全新蛋白質(zhì)組裝包括通過兩個單體的二聚形成的環(huán)，這些環(huán)在組裝時觸發(fā)了用于生物傳感的光輸出，還有可控解散的籠狀結構，用于釋放藥物遞送的載荷。這些蛋白質(zhì)動態(tài)在體外通過尺寸排阻色譜、質(zhì)量光度法和電子顯微鏡進行了實驗驗證。

皮萊指出，環(huán)狀結構表現(xiàn)出額外的精確特性，例如合作性，這是由自然系統(tǒng)展示的現(xiàn)象，如血蛋白——血紅蛋白。在合作系統(tǒng)中，一個分子的結合增強了其他分子的結合，產(chǎn)生快速的開關式反應，這對于精確控制非常重要，如在肺部捕獲氧氣并將氧氣釋放到組織中。

“歷史上在實驗室中，我們做了很多工作來控制結合某物的親和力，例如越來越緊密地結合。但這并不是生物系統(tǒng)唯一相關的方面，”皮萊說道?！坝袝r你希望能夠在非常狹窄的濃度范圍內(nèi)結合?！?/p>

這項工作為工程化超越蛋白質(zhì)組裝和解散的變構控制功能鋪平了道路，例如調(diào)節(jié)代謝功能的酶活性和能夠?qū)⒛芰哭D(zhuǎn)化為機械工作的納米機器，類似于負責細胞運動的蛋白質(zhì)——肌動蛋白和肌球蛋白。

“下一步是確定我們是否能夠與小分子形成相互作用并準確催化反應，這是整個領域更具挑戰(zhàn)性的前沿，”皮萊說道。

展望未來，研究團隊計劃在更廣泛的生物學背景下評估這些工程化的蛋白質(zhì)動態(tài)。未來的工作包括將這些設計功能安裝在細胞培養(yǎng)中的細胞表面，為反饋控制在治療中的應用提供有價值的工具，例如采用性細胞療法。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2

編輯：王洪

排版：李麗