近年來，基因治療在治療遺傳性聽力損失方面取得了令人振奮的進展。Regeneron、Akouos和Mass Eye and Ear等公司和研究機構(gòu)正在測試能夠逆轉(zhuǎn)遺傳性蛋白質(zhì)缺乏的療法，旨在恢復(fù)聽力，并且初步結(jié)果顯示了很大的潛力。

今年早些時候，Regeneron公布了其基因療法DB-OTO在兩名患有遺傳性嚴重耳聾的幼兒身上引發(fā)了“顯著”的聽力改善，這在過去一直缺乏有效治療手段的領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。而Regeneron并不是唯一的參與者。

Akouos，這家隸屬于禮來制藥的公司，正在進行其AK-OTOF基因療法的研究，涵蓋了所有年齡段的兒童，包括新生兒。早期結(jié)果同樣令人鼓舞，一名11歲的患者從雙耳嚴重耳聾變?yōu)橹委煻妮p度至中度聽力損失。

與此同時，上海復(fù)旦大學(xué)和Mass Eye and Ear的研究人員對六名年齡在3至11歲的遺傳性聽力損失兒童進行了AAV1-hOTOF基因療法的治療。根據(jù)《基因工程與生物技術(shù)新聞》的報道，其中五名兒童恢復(fù)了雙耳聽力，能夠識別聲音，并獲得了語言能力，兩名兒童甚至能夠欣賞音樂。

盡管每種治療方法有所不同，但它們的共同點是針對內(nèi)耳毛細胞中表達的蛋白質(zhì)——耳突蛋白（otoferlin）的缺乏。通過注入正常功能的基因，這些實驗性基因療法刺激了耳突蛋白的生產(chǎn)，通常能夠使患者的一只或兩只耳朵恢復(fù)到接近正常的聽力。

兒童醫(yī)療保健亞特蘭大分院的聽力損失項目主任、小兒耳鼻喉科醫(yī)生Nandini Govil對此表示，“這些治療方法仍處于實驗階段，但確實非常令人興奮，我認為它們有望改變我們對這種特定遺傳突變的治療方式?！北M管兒童醫(yī)療保健亞特蘭大分院并未直接參與任何臨床試驗，Govil仍認為基因療法將成為治療的重大變革。

令人鼓舞的早期跡象

耳突蛋白負責(zé)將聲音信息傳遞到聽覺神經(jīng)。大約1%至8%的遺傳性聽力損失病例中存在耳突蛋白基因突變，阻止了耳朵的蛋白質(zhì)生產(chǎn)，即便其他部分正常發(fā)育。

Regeneron的聽覺全球項目執(zhí)行總監(jiān)Jonathon Whitton在接受BioSpace采訪時表示，“我們認為，如果我們能夠開發(fā)出一種技術(shù)，將功能性耳突蛋白基因傳遞給特定細胞類型，這些孩子可能會從完全失聰轉(zhuǎn)變?yōu)閾碛辛己玫穆犃?。在我們看來，這幾乎是奇跡?！?/p>

截至目前，治療耳突蛋白缺乏癥已成為最成功的基因療法之一。Mass Eye and Ear的Eaton-Peabody實驗室的副科學(xué)家陳正義（Zheng-Yi Chen）指出，這些患者在沒有任何聽力或語言能力的情況下，幾乎恢復(fù)到了正常狀態(tài)。

這些臨床試驗都采用了不同的方法，將功能性耳突蛋白基因注入患者的內(nèi)耳。陳的研究在上海和Mass Eye and Ear進行了雙側(cè)注射，而之前的試驗僅在一側(cè)耳朵進行。與此同時，Akouos和Regeneron為了安全和了解療效，選擇僅對一只耳朵進行治療。

在這些試驗中，孩子們在接受治療后幾周內(nèi)開始檢測到一些聲音。幾個月后，所有治療耳的聽力均恢復(fù)至正常水平，孩子們能夠檢測聲音、發(fā)展語言識別能力，并判斷聲音的來源。

在接受Regeneron的DB-OTO療法六個月后，一名兒童能夠在正常聽力范圍內(nèi)對語音聲做出反應(yīng)。Whitton表示，“這太令人震驚了——我們從對最大聲音級別（如電鋸的聲音）沒有反應(yīng)，到在約六個月內(nèi)能夠聽到如耳語般輕的聲音?！?/p>

“治療空白領(lǐng)域”Whitton和Chen一致認為，聽力損失領(lǐng)域缺乏藥物或生物療法。他們表示，由于沒有先例，將基因療法推進到臨床試驗花費了許多年的努力。

Whitton指出，“聽力領(lǐng)域是一個所謂的治療空白領(lǐng)域——目前沒有相關(guān)治療手段。你所做的一切都是第一次?！?/p>

陳表示，目前唯一獲批的聽力損失治療方法是助聽器和人工耳蝸植入。雖然人工耳蝸有幫助，但結(jié)果往往帶有機械感，缺乏細微差別。例如，患者可能無法在嘈雜環(huán)境中聽到語言，或無法分辨聲音的來源。

開發(fā)這種沒有先例的基因療法輸送方法是一項挑戰(zhàn)。Whitton解釋道，“沒有現(xiàn)成的路線圖來指導(dǎo)你完成這一過程。”他和同事們與小兒耳鼻喉科醫(yī)生及其他外科醫(yī)生合作，開發(fā)了一種類似于人工耳蝸植入的方法。

“使用這種方法的理念是，通常參與植入手術(shù)的臨床醫(yī)生和外科醫(yī)生將會是下一代療法輸送過程中同樣的參與者，”Whitton解釋道?！拔覀兿Ｍ褂靡环N他們在所有年齡段患者中都熟悉的程序?！?/p>

成年人同樣可能受益

目前正在進行的耳突蛋白基因療法試驗是首次面向人類的兒科I/II期試驗，旨在盡早治療兒童。Whitton和Chen表示，但成年人同樣可以從耳突蛋白基因療法中受益。

Chen指出，基因療法可能會使成年人的聽力恢復(fù)到與兒童相同的水平。但他也提出疑問，成年人的語言能力能恢復(fù)到什么程度？他提到了一個參與臨床試驗的11歲兒童，該兒童在治療后獲得了基本的語言能力，并能夠說出單詞。

“這表明大腦具有可塑性；也許我們可以進一步突破邊界。也許年齡更大的人也能從中獲得一些語言恢復(fù)的好處，”Chen說?！拔覀冞€不知道我們能在多大程度上做到這一點，但這正是我們接下來要研究的。”

還有許多工作有待完成。目前所有正在進行的試驗仍在招募患者，并將對他們進行多年的跟蹤觀察以監(jiān)測進展。Chen強調(diào)，這并不是一種治愈方法。

“我不會使用‘治愈’這個詞，或者說他們完全被治愈了，”他說?！八麄兛赡茈x治愈不遠了，但我們需要更長時間的隨訪。這確實是一個歷史性時刻，我們對所有參與者感到非常興奮?！?/p>

編輯：周敏