近年來，基因治療在治療遺傳性聽力損失方面取得了令人振奮的進(jìn)展。Regeneron、Akouos和Mass Eye and Ear等公司和研究機(jī)構(gòu)正在測(cè)試能夠逆轉(zhuǎn)遺傳性蛋白質(zhì)缺乏的療法，旨在恢復(fù)聽力，并且初步結(jié)果顯示了很大的潛力。

今年早些時(shí)候，Regeneron公布了其基因療法DB-OTO在兩名患有遺傳性嚴(yán)重耳聾的幼兒身上引發(fā)了“顯著”的聽力改善，這在過去一直缺乏有效治療手段的領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。而Regeneron并不是唯一的參與者。

Akouos，這家隸屬于禮來制藥的公司，正在進(jìn)行其AK-OTOF基因療法的研究，涵蓋了所有年齡段的兒童，包括新生兒。早期結(jié)果同樣令人鼓舞，一名11歲的患者從雙耳嚴(yán)重耳聾變?yōu)橹委煻妮p度至中度聽力損失。

與此同時(shí)，上海復(fù)旦大學(xué)和Mass Eye and Ear的研究人員對(duì)六名年齡在3至11歲的遺傳性聽力損失兒童進(jìn)行了AAV1-hOTOF基因療法的治療。根據(jù)《基因工程與生物技術(shù)新聞》的報(bào)道，其中五名兒童恢復(fù)了雙耳聽力，能夠識(shí)別聲音，并獲得了語(yǔ)言能力，兩名兒童甚至能夠欣賞音樂。

盡管每種治療方法有所不同，但它們的共同點(diǎn)是針對(duì)內(nèi)耳毛細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)——耳突蛋白（otoferlin）的缺乏。通過注入正常功能的基因，這些實(shí)驗(yàn)性基因療法刺激了耳突蛋白的生產(chǎn)，通常能夠使患者的一只或兩只耳朵恢復(fù)到接近正常的聽力。

兒童醫(yī)療保健亞特蘭大分院的聽力損失項(xiàng)目主任、小兒耳鼻喉科醫(yī)生Nandini Govil對(duì)此表示，“這些治療方法仍處于實(shí)驗(yàn)階段，但確實(shí)非常令人興奮，我認(rèn)為它們有望改變我們對(duì)這種特定遺傳突變的治療方式。”盡管兒童醫(yī)療保健亞特蘭大分院并未直接參與任何臨床試驗(yàn)，Govil仍認(rèn)為基因療法將成為治療的重大變革。

令人鼓舞的早期跡象

耳突蛋白負(fù)責(zé)將聲音信息傳遞到聽覺神經(jīng)。大約1%至8%的遺傳性聽力損失病例中存在耳突蛋白基因突變，阻止了耳朵的蛋白質(zhì)生產(chǎn)，即便其他部分正常發(fā)育。

Regeneron的聽覺全球項(xiàng)目執(zhí)行總監(jiān)Jonathon Whitton在接受BioSpace采訪時(shí)表示，“我們認(rèn)為，如果我們能夠開發(fā)出一種技術(shù)，將功能性耳突蛋白基因傳遞給特定細(xì)胞類型，這些孩子可能會(huì)從完全失聰轉(zhuǎn)變?yōu)閾碛辛己玫穆犃?。在我們看來，這幾乎是奇跡?！?/p>

截至目前，治療耳突蛋白缺乏癥已成為最成功的基因療法之一。Mass Eye and Ear的Eaton-Peabody實(shí)驗(yàn)室的副科學(xué)家陳正義（Zheng-Yi Chen）指出，這些患者在沒有任何聽力或語(yǔ)言能力的情況下，幾乎恢復(fù)到了正常狀態(tài)。

這些臨床試驗(yàn)都采用了不同的方法，將功能性耳突蛋白基因注入患者的內(nèi)耳。陳的研究在上海和Mass Eye and Ear進(jìn)行了雙側(cè)注射，而之前的試驗(yàn)僅在一側(cè)耳朵進(jìn)行。與此同時(shí)，Akouos和Regeneron為了安全和了解療效，選擇僅對(duì)一只耳朵進(jìn)行治療。

在這些試驗(yàn)中，孩子們?cè)诮邮苤委熀髱字軆?nèi)開始檢測(cè)到一些聲音。幾個(gè)月后，所有治療耳的聽力均恢復(fù)至正常水平，孩子們能夠檢測(cè)聲音、發(fā)展語(yǔ)言識(shí)別能力，并判斷聲音的來源。

在接受Regeneron的DB-OTO療法六個(gè)月后，一名兒童能夠在正常聽力范圍內(nèi)對(duì)語(yǔ)音聲做出反應(yīng)。Whitton表示，“這太令人震驚了——我們從對(duì)最大聲音級(jí)別（如電鋸的聲音）沒有反應(yīng)，到在約六個(gè)月內(nèi)能夠聽到如耳語(yǔ)般輕的聲音?！?/p>

“治療空白領(lǐng)域”Whitton和Chen一致認(rèn)為，聽力損失領(lǐng)域缺乏藥物或生物療法。他們表示，由于沒有先例，將基因療法推進(jìn)到臨床試驗(yàn)花費(fèi)了許多年的努力。

Whitton指出，“聽力領(lǐng)域是一個(gè)所謂的治療空白領(lǐng)域——目前沒有相關(guān)治療手段。你所做的一切都是第一次?！?/p>

陳表示，目前唯一獲批的聽力損失治療方法是助聽器和人工耳蝸植入。雖然人工耳蝸有幫助，但結(jié)果往往帶有機(jī)械感，缺乏細(xì)微差別。例如，患者可能無法在嘈雜環(huán)境中聽到語(yǔ)言，或無法分辨聲音的來源。

開發(fā)這種沒有先例的基因療法輸送方法是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。Whitton解釋道，“沒有現(xiàn)成的路線圖來指導(dǎo)你完成這一過程?！彼屯聜兣c小兒耳鼻喉科醫(yī)生及其他外科醫(yī)生合作，開發(fā)了一種類似于人工耳蝸植入的方法。

“使用這種方法的理念是，通常參與植入手術(shù)的臨床醫(yī)生和外科醫(yī)生將會(huì)是下一代療法輸送過程中同樣的參與者，”Whitton解釋道。“我們希望使用一種他們?cè)谒心挲g段患者中都熟悉的程序。”

成年人同樣可能受益

目前正在進(jìn)行的耳突蛋白基因療法試驗(yàn)是首次面向人類的兒科I/II期試驗(yàn)，旨在盡早治療兒童。Whitton和Chen表示，但成年人同樣可以從耳突蛋白基因療法中受益。

Chen指出，基因療法可能會(huì)使成年人的聽力恢復(fù)到與兒童相同的水平。但他也提出疑問，成年人的語(yǔ)言能力能恢復(fù)到什么程度？他提到了一個(gè)參與臨床試驗(yàn)的11歲兒童，該兒童在治療后獲得了基本的語(yǔ)言能力，并能夠說出單詞。

“這表明大腦具有可塑性；也許我們可以進(jìn)一步突破邊界。也許年齡更大的人也能從中獲得一些語(yǔ)言恢復(fù)的好處，”Chen說?！拔覀冞€不知道我們能在多大程度上做到這一點(diǎn)，但這正是我們接下來要研究的?！?/p>

還有許多工作有待完成。目前所有正在進(jìn)行的試驗(yàn)仍在招募患者，并將對(duì)他們進(jìn)行多年的跟蹤觀察以監(jiān)測(cè)進(jìn)展。Chen強(qiáng)調(diào)，這并不是一種治愈方法。

“我不會(huì)使用‘治愈’這個(gè)詞，或者說他們完全被治愈了，”他說?！八麄兛赡茈x治愈不遠(yuǎn)了，但我們需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。這確實(shí)是一個(gè)歷史性時(shí)刻，我們對(duì)所有參與者感到非常興奮。”

編輯：周敏