近日，生命科學(xué)學(xué)院鄧詣群教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)一區(qū)TOP期刊《Cell Death & Disease》在線(xiàn)發(fā)表題為“UPF3B modulates endoplasmic reticulum stress through interaction with inositol-requiring enzyme-1α”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)UPF3B與IRE1α互作抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，揭示了無(wú)義介導(dǎo)的mRNA衰變(NMD)在細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)中的新型調(diào)控機(jī)制。

細(xì)胞在毒素、藥物和缺氧等應(yīng)激因素刺激下，會(huì)通過(guò)多種響應(yīng)外界變化的應(yīng)激型適應(yīng)性模式，改變細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)自身的存活或死亡，以適應(yīng)外界壓力。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種重要的細(xì)胞應(yīng)激方式，通過(guò)誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）以緩解應(yīng)激狀態(tài)，維系細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。IRE1是重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器。NMD可以快速降解含有提前終止密碼子的mRNA，在mRNA質(zhì)量控制中發(fā)揮重要作用。NMD可以控制激活UPR所必需的細(xì)胞應(yīng)激閾值，NMD本底活性可調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，NMD在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)中的作用尚不清楚。

作者前期發(fā)現(xiàn)嘔吐毒素（DON）等外界刺激作用細(xì)胞時(shí)，會(huì)明顯抑制NMD因子UPF3的功能，敲降UPF3B的細(xì)胞系對(duì)DON更敏感。此外，UPF3B可特異性調(diào)節(jié)IRE1α信號(hào)通路，這提示在DON等毒素應(yīng)激條件下，UPF3B與IRE1α可能存在密切關(guān)聯(lián)。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)UPF3B與IRE1α存在互作關(guān)系，BiP與UPF3B共同控制IRE1α的激活。在生理?xiàng)l件下，UPF3B通過(guò)與IRE1α激酶結(jié)構(gòu)域相互作用，抑制IRE1α的活化，影響其磷酸化和寡聚化。

UPF3B在NMD和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的雙重作用模式圖

此外，NMD還可以通過(guò)調(diào)控IRE1α和CHOP的表達(dá)來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并通過(guò)負(fù)反饋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激重塑細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中，UPF3B磷酸化并與IRE1α解離，喪失了對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)IRE1α和CHOP的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。本研究首次為UPF3B在NMD和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的雙重作用提供了證據(jù)，揭示NMD在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)中的重要生理意義，同時(shí)也為DON毒理機(jī)制提供了新的視角。

生命科學(xué)學(xué)院博士生孫興盛為本文的第一作者，鄧詣群教授和文繼開(kāi)教授為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基金項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-06973-3

文圖/生命科學(xué)學(xué)院

來(lái)源：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院