新策略助力炎癥性疾病的精準(zhǔn)治療

8月前發(fā)布在 7X24h 資訊

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所張繼穩(wěn)團(tuán)隊(duì)與沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院、北京智立醫(yī)學(xué)技術(shù)股份有限公司合作，構(gòu)建了一種新型的交聯(lián)環(huán)糊精有機(jī)骨架，為炎癥性疾病的精準(zhǔn)治療系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了新策略。相關(guān)研究發(fā)表于《先進(jìn)功能材料》。

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種主要累及直腸和結(jié)腸的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥疾病，目前仍無(wú)法治愈。近年來(lái)，UC在新興工業(yè)化國(guó)家中的發(fā)病率迅速增加，每年的增長(zhǎng)率超過(guò)14.9%。UC患者的發(fā)炎結(jié)腸部位存在過(guò)量生成的活性氧（ROS），導(dǎo)致腸上皮通透性改變和腸內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而病情加重。長(zhǎng)期、頻繁口服糖皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥物，不僅會(huì)引起全身藥物過(guò)多暴露、炎癥部位生物利用度低等副作用，還會(huì)增加結(jié)腸切除和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，亟待開(kāi)發(fā)能實(shí)現(xiàn)UC精準(zhǔn)治療的靶向性抗氧化口服制劑。

研究團(tuán)隊(duì)以生物安全性良好的環(huán)糊精金屬有機(jī)骨架為反應(yīng)模板，以縮硫酮（TK）連接子為交聯(lián)劑，構(gòu)建了一種新型的ROS響應(yīng)性交聯(lián)環(huán)糊精有機(jī)骨架（TCOF）。同時(shí)，利用碳碳鍵合成了無(wú)ROS響應(yīng)性的交聯(lián)環(huán)糊精有機(jī)骨架（CCOF）。在此基礎(chǔ)上，研究人員將抗炎藥物地塞米松（DEX）分別封裝在TCOF與CCOF的空腔中（分別簡(jiǎn)稱(chēng)為T(mén)CD與CCD），進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

體外研究發(fā)現(xiàn)，在ROS誘導(dǎo)下，TCOF載體結(jié)構(gòu)瓦解，TCD能夠特異性地促進(jìn)DEX釋放。得益于DEX在炎癥局部釋放和TCOF清除ROS的協(xié)同作用，TCD可有效保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，并降低炎癥水平。

值得注意的是，TCD中的TK基團(tuán)可被炎癥部位的過(guò)量ROS氧化斷裂，暴露出具有黏膜粘附能力的巰基，從而促進(jìn)載藥微粒在腸道中的靶向滯留。口服6 小時(shí)后，TCD在炎癥結(jié)腸中的含量是健康結(jié)腸的3.4倍，是CCD在炎癥結(jié)腸中的2.3倍。在硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的小鼠急性、慢性的結(jié)腸炎模型中，相比于游離DEX、無(wú)ROS響應(yīng)性的CCD，口服TCD能顯著減輕氧化應(yīng)激并改善結(jié)腸炎癥狀。此外，TCD在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的安全性，具有重要的臨床應(yīng)用前景。