一項國際研究團隊通過前所未有的視角，揭示了基因調(diào)控在人體大腦發(fā)育中的演變方式，展示了染色質(zhì)（DNA和蛋白質(zhì)）的三維結(jié)構(gòu)在這一過程中的關(guān)鍵作用。由加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的羅崇遠博士和加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的梅賽德斯·帕雷德斯博士共同領(lǐng)導(dǎo)的團隊，利用單細胞分析和多模態(tài)成像技術(shù)，繪制了海馬體（HPC）和前額葉皮層（PFC）的首張DNA修飾圖譜。這兩個大腦區(qū)域?qū)W(xué)習(xí)、記憶和情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要，同時也是自閉癥和精神分裂癥等疾病常見的受影響區(qū)域。該研究為早期大腦發(fā)育如何影響終身心理健康提供了新的見解。

UCLA再生醫(yī)學(xué)和干細胞研究中心的羅崇遠表示：“即便是在成年期出現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病，通常也源于早期大腦發(fā)育中由基因因素引發(fā)的破壞。我們的圖譜為比較病變大腦的基因研究提供了基線，幫助我們精準確定分子變化發(fā)生的時間和位置?！?/p>

研究人員希望他們的數(shù)據(jù)資源能夠成為科學(xué)家們的寶貴工具，通過這一平臺，將與這些疾病相關(guān)的基因變異與最易受其影響的基因、細胞及發(fā)育階段聯(lián)系起來。

羅崇遠、帕雷德斯及其在索爾克研究所、加州大學(xué)圣地亞哥分校和首爾國立大學(xué)的合作科學(xué)家們在《自然》期刊上發(fā)表了他們的研究成果，論文題為《人類大腦發(fā)育中的時間特異性三維多組學(xué)動態(tài)》。他們在論文中指出：“我們的數(shù)據(jù)提供了研究大腦發(fā)育過程中基因調(diào)控動態(tài)的多模態(tài)資源，證明了單細胞三維多組學(xué)是解析神經(jīng)精神風(fēng)險位點的強大方法?！?/p>

成年人的大腦包含數(shù)百種不同的細胞類型，這些細胞表現(xiàn)出“分子、形態(tài)、解剖學(xué)和功能特征的非凡多樣性”。盡管海馬體和前額葉皮層在學(xué)習(xí)和認知中起著至關(guān)重要的作用，但研究者表示，它們發(fā)育過程中動態(tài)的分子特征仍然不為人知。

為了繪制這張圖譜，研究團隊使用了羅崇遠開發(fā)的并在UCLA干細胞研究中心的流式細胞術(shù)核心支持下擴展的先進測序技術(shù)，稱為單核甲基化測序與染色質(zhì)構(gòu)象捕獲（snm3C-seq）。該技術(shù)允許研究人員在單細胞水平上同時分析控制基因表達的兩種表觀遺傳機制：DNA的化學(xué)修飾（甲基化）和染色質(zhì)構(gòu)象（染色體在細胞核中緊密折疊的三維結(jié)構(gòu)）。

理解這些調(diào)控元素如何作用于影響發(fā)育的基因，是了解這一過程出錯后導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的關(guān)鍵步驟。然而，正如研究人員所指出的，迄今為止，尚未在單細胞分辨率下對人類胎腦組織中的DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化的動態(tài)軌跡進行過表征，也未將其與嬰兒和成年樣本的出生后發(fā)育情況進行比較。

在此次研究中，研究團隊分析了來自胎兒至成年期的超過53,000個腦細胞，揭示了關(guān)鍵發(fā)育窗口中基因調(diào)控的顯著變化。通過捕捉如此廣泛的發(fā)育階段，研究人員得以拼湊出一幅人類大腦發(fā)育中關(guān)鍵時點發(fā)生的大規(guī)模基因重組的全面圖景。

羅崇遠解釋說：“我們識別出的絕大多數(shù)致病變異位于染色體上的基因之間，因此很難確定它們調(diào)控的是哪些基因。通過研究個體細胞內(nèi)DNA的折疊方式，我們能夠看到遺傳變異與特定基因的關(guān)聯(lián)，這有助于我們確定最易受這些變異影響的細胞類型和發(fā)育時期?！?/p>

例如，自閉癥譜系障礙通常在兩歲以上的兒童中被診斷出來。然而，如果研究人員能更好地理解自閉癥的遺傳風(fēng)險及其對發(fā)育的影響，或許可以在大腦發(fā)育期間開發(fā)出干預(yù)策略，以減輕自閉癥癥狀，如溝通障礙。

懷孕中期是大腦發(fā)育最為動態(tài)的時期之一。在此階段，神經(jīng)干細胞——稱為放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細胞——在第一和第二孕期已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)十億個神經(jīng)元，此時開始停止生成神經(jīng)元，轉(zhuǎn)而生成支持和保護神經(jīng)元的膠質(zhì)細胞。同時，剛形成的神經(jīng)元開始成熟，獲得履行特定功能所需的特征，并形成使它們能夠相互通信的突觸連接。

由于該時期的大腦組織樣本有限，這一發(fā)育階段在此前的研究中往往被忽視。研究人員指出：“我們對中期胎腦海馬體的成像分析表明，不同空間的染色質(zhì)構(gòu)象標記了從神經(jīng)祖細胞向成熟神經(jīng)元轉(zhuǎn)變的過程?！彼麄冊谡撐闹袑懙溃拔覀兊难芯繌娬{(diào)了從第二、三孕期到新生兒期，神經(jīng)祖細胞向神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞群體的動態(tài)轉(zhuǎn)變，突出了在圍產(chǎn)期發(fā)育研究中使用原代腦標本的重要性。”

UCSF的神經(jīng)學(xué)副教授帕雷德斯補充道：“我們的研究探討了DNA結(jié)構(gòu)和基因表達在發(fā)育中的人類大腦中，尤其是在通常未被研究的年齡段——第三孕期和嬰兒期——之間的復(fù)雜關(guān)系。通過這項研究中發(fā)現(xiàn)的不同細胞類型之間的關(guān)聯(lián)，有望解決目前在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病中識別有意義的遺傳風(fēng)險因素的挑戰(zhàn)?！毖芯孔髡哐a充說：“圍產(chǎn)期大腦發(fā)育過程中神經(jīng)元甲基化組和染色質(zhì)構(gòu)象的廣泛重塑，表明人類大腦在這些發(fā)育階段尤為易受基因和環(huán)境干擾的影響……這項工作為理解大腦疾病的遺傳和表觀遺傳機制提供了數(shù)據(jù)資源。”

該研究成果還對改進基于干細胞的模型（如腦類器官）具有重要意義，后者常用于研究大腦發(fā)育和疾病。新圖譜為科學(xué)家們提供了一個基準，以確保這些模型能夠準確地復(fù)制人類大腦發(fā)育。

“生長一個健康的人類大腦是一個巨大的壯舉，”索爾克研究所和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的合著者約瑟夫·埃克博士表示?！拔覀兊难芯拷⒘艘粋€重要的數(shù)據(jù)庫，捕捉了大腦發(fā)育過程中發(fā)生的關(guān)鍵表觀遺傳變化，從而使我們更接近于理解在大腦發(fā)育中哪里和何時出現(xiàn)失敗，導(dǎo)致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙?！?/p>

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08030-7

編輯：周敏

排版：李麗