在德國(guó)馬克斯·德?tīng)柌紖慰酥行模∕ax Delbrück Center）和柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Charité—Universit?tsmedizin Berlin）的邁克爾·西格爾（Michael Sigal）醫(yī)學(xué)博士帶領(lǐng)下，一項(xiàng)新研究揭示了p53腫瘤抑制基因在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)有望幫助臨床醫(yī)生及早診斷出疾病，并指出了可能的藥物靶點(diǎn)，以阻止疾病的進(jìn)展。潰瘍性結(jié)腸炎影響著全球約五百萬(wàn)人，并增加了結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。西格爾教授表示：“對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的潰瘍性結(jié)腸炎患者，我們可能可以針對(duì)異常細(xì)胞并在癌癥發(fā)生之前將其清除。”

現(xiàn)有的檢測(cè)手段（如結(jié)腸鏡）可以發(fā)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的癌前病變，但有些病變不易去除。研究團(tuán)隊(duì)的最新成果可能推動(dòng)新型分子工具的開(kāi)發(fā)，為潰瘍性結(jié)腸炎患者提供更早期、微創(chuàng)的檢測(cè)手段，使醫(yī)生能在可見(jiàn)病變出現(xiàn)前識(shí)別異常細(xì)胞。

該研究的詳細(xì)結(jié)果發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》（*Science Advances*），題為《p53在結(jié)腸炎相關(guān)損傷后終止再生性胎兒狀態(tài)》。文章的第一作者金伯利·哈特爾（Kimberly Hartl）是柏林馬克斯·德?tīng)柌紖慰酸t(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所（MDC-BIMSB）的一名研究生。

潰瘍性結(jié)腸炎主要影響大腸，特別是大腸內(nèi)的“隱窩”結(jié)構(gòu)，即由上皮細(xì)胞組成的管狀腺體。隱窩包含維持結(jié)腸正常功能的干細(xì)胞和其他細(xì)胞類(lèi)型。當(dāng)結(jié)腸受損時(shí)，隱窩中的上皮細(xì)胞會(huì)進(jìn)入“修復(fù)模式”，快速增殖以愈合損傷。這一狀態(tài)與胎兒時(shí)期的上皮狀態(tài)相似，被稱(chēng)為再生性細(xì)胞狀態(tài)。然而，在UC患者及相關(guān)的結(jié)直腸癌中，這種再生性細(xì)胞狀態(tài)會(huì)長(zhǎng)期持續(xù)，導(dǎo)致成熟細(xì)胞不足，從而影響結(jié)腸功能，形成一種有害的循環(huán)反饋機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，缺乏p53信號(hào)的細(xì)胞更容易陷入這一不良狀態(tài)，p53基因的缺失或失活在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌（CRC）中尤為常見(jiàn)。研究人員開(kāi)發(fā)了三維類(lèi)器官模型，用小鼠干細(xì)胞培養(yǎng)而成的“迷你器官”來(lái)模擬結(jié)腸環(huán)境，發(fā)現(xiàn)缺乏p53的細(xì)胞會(huì)一直處于胎兒樣的再生狀態(tài)，無(wú)法恢復(fù)正常的隱窩結(jié)構(gòu)和細(xì)胞多樣性。在這一狀態(tài)下，細(xì)胞通過(guò)糖酵解加速葡萄糖代謝以滿(mǎn)足增殖的能量需求。當(dāng)p53基因功能正常時(shí)，p53則會(huì)減緩這一過(guò)程，使細(xì)胞逐漸回歸健康狀態(tài)。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)抑制糖酵解，缺乏p53的異常細(xì)胞更易受影響。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)開(kāi)發(fā)特異性藥物提供了思路，即通過(guò)靶向代謝途徑來(lái)選擇性地清除突變細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這一研究闡明了p53信號(hào)在急性結(jié)腸炎后終止再生過(guò)程中的關(guān)鍵作用，為UC相關(guān)癌癥發(fā)生的早期機(jī)制提供了新解釋。接下來(lái)的研究目標(biāo)是將這一成果應(yīng)用于人類(lèi)模型中，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單方法識(shí)別結(jié)腸組織中具有p53缺陷的異常細(xì)胞，并驗(yàn)證清除這些細(xì)胞是否能降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8783

編輯：王洪

排版：李麗