美國加州大學(xué)河濱分校（UCR）的科學(xué)家們開發(fā)了一種“分子撬棍”策略，用于識別可以降解Pin1蛋白的藥物，而Pin1蛋白與胰腺癌的發(fā)展密切相關(guān)。這項研究由UCR醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)教授Maurizio Pellecchia博士領(lǐng)導(dǎo)，已發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，標(biāo)題為《通過蛋白質(zhì)不穩(wěn)定化化合物實現(xiàn)Pin1的靶向降解》。

Pellecchia解釋道，這種“分子撬棍”策略可能成為藥物發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)領(lǐng)域的一個突破性方法。他們的研究團隊設(shè)計了與Pin1蛋白緊密結(jié)合的分子降解劑，能夠有效地使Pin1蛋白失去穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致其在多種癌細胞系中降解。這種新方法可能為開發(fā)更具針對性和破壞力的癌癥治療藥物提供了額外的途徑。

Pin1是一種快速起作用的酶，參與了許多細胞過程，并與腫瘤的形成有直接關(guān)系。它在許多腫瘤中表現(xiàn)過量，其缺乏會顯著抑制癌癥的發(fā)展。此外，在與癌癥相關(guān)的成纖維細胞以及胰腺癌細胞中，Pin1的表達水平明顯更高。

Pellecchia指出，胰腺癌的治療難度極高，因為胰腺癌細胞被纖維性組織包圍，導(dǎo)致治療藥物難以有效到達癌細胞。他們希望通過研究癌癥相關(guān)成纖維細胞與胰腺癌細胞之間的相互作用，進一步理解Pin1在這種細胞“對話”中的作用。

過去，科學(xué)家們一直難以找到能夠有效穿透癌癥相關(guān)成纖維細胞或癌細胞的強效Pin1抑制劑，并同時有效地阻斷其功能。Pellecchia表示，他們的分子降解劑“撬棍”能夠“打開”Pin1蛋白的結(jié)構(gòu)，并以獨特的方式使其降解。這種機制可能不僅限于Pin1，也適用于其他藥物靶標(biāo)。相比于單純的抑制，誘導(dǎo)Pin1的細胞降解可能是對抗這種過表達的致癌酶更為有效的方式。

Pellecchia目前與位于City of Hope的研究團隊合作，獲得美國國家癌癥研究所的資助，研究他們的分子降解劑在胰腺癌及其他消化道癌癥患者中的效果，特別是其對癌癥相關(guān)成纖維細胞的抑制作用。他們的目標(biāo)是在胰腺癌患者以及伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者中測試這些分子降解劑的療效。

Pellecchia認(rèn)為，這項研究可能為制藥公司開發(fā)新型抗癌藥物提供一個潛在的新方向，這類藥物不僅能夠使靶標(biāo)蛋白質(zhì)失去穩(wěn)定性，還能誘導(dǎo)其降解。Pin1降解劑未來有可能在多種癌癥中產(chǎn)生顯著影響，不僅僅是針對胰腺癌，因為其對癌癥相關(guān)成纖維細胞的抑制作用具有廣泛的應(yīng)用前景。

參考文獻：https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2403330121

編輯：王洪

排版：李麗