膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤。近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境（TME）被認(rèn)為在GBM的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，并成為潛在的治療靶點(diǎn)。然而，GBM復(fù)雜的微環(huán)境以及血腦屏障的存在，使得藥物遞送和治療十分困難。

瑞士巴塞爾大學(xué)和巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的免疫療法，該療法在小鼠試驗(yàn)中不僅能夠直接攻擊膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，還能將其微環(huán)境轉(zhuǎn)化為對(duì)抗腫瘤的有利因素。這項(xiàng)研究由巴塞爾大學(xué)和巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的Gregor Hutter教授領(lǐng)導(dǎo)，研究成果已發(fā)表在《自然通訊》雜志上，題為“利用旁分泌SIRPγ衍生的CD47阻斷劑增強(qiáng)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗EGFRvIII CAR T細(xì)胞療法”。

突破傳統(tǒng)治療局限

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫抑制微環(huán)境一直是嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療的主要障礙。該微環(huán)境中充滿了促腫瘤的膠質(zhì)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（GAMs），這些細(xì)胞通常被腫瘤“劫持”，反過(guò)來(lái)抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊。研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管針對(duì)CD47信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）軸的免疫檢查點(diǎn)治療可以誘導(dǎo)GAM的吞噬功能，但單獨(dú)的CD47阻斷療法因毒性和在實(shí)體瘤中的低生物利用度而受到限制。

為此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體變體III（EGFRvIII）的CAR T細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠持續(xù)分泌一種具有高親和力的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白γ相關(guān)蛋白（SGRP），以阻斷CD47的信號(hào)作用。

微環(huán)境再編程：從敵對(duì)到支持

傳統(tǒng)CAR T細(xì)胞在實(shí)體瘤，特別是腦瘤中的效果受限，部分原因是腦部環(huán)境對(duì)T細(xì)胞非常不友好。Hutter團(tuán)隊(duì)提出了一種新的策略，通過(guò)直接將CAR T細(xì)胞注入復(fù)發(fā)性腫瘤內(nèi)，繞過(guò)血腦屏障的限制。

更重要的是，他們?yōu)檫@些CAR T細(xì)胞添加了一項(xiàng)新功能：提供一種分子“藍(lán)圖”。這種分子能夠阻斷腫瘤用來(lái)“劫持”微環(huán)境中免疫細(xì)胞的信號(hào)。腫瘤通常通過(guò)這些信號(hào)將小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“叛徒”，幫助其抑制免疫反應(yīng)，而非攻擊腫瘤。然而，阻斷這些信號(hào)后，這些免疫細(xì)胞反而能支持CAR T細(xì)胞的攻擊，甚至能夠清除缺乏特定抗原結(jié)構(gòu)的癌細(xì)胞。

小鼠試驗(yàn)表現(xiàn)優(yōu)異，期待臨床測(cè)試

研究團(tuán)隊(duì)在移植了人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的小鼠中進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果表明，這種療法非常有效，CAR T細(xì)胞能夠完全清除所有癌細(xì)胞。此外，該方法在針對(duì)淋巴瘤的實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出希望。

下一步，Hutter及其團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開(kāi)展首次臨床試驗(yàn)，以評(píng)估這種療法的安全性和有效性。Hutter表示，由于治療是局部注射而非通過(guò)血液輸送，全身性副作用可能有限。然而，針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的潛在副作用仍需通過(guò)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

這項(xiàng)研究為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療提供了新思路，有望解決這一頑固性腦瘤的治療難題。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54129-w

編輯：王洪

排版：李麗