限制性飲食聯(lián)合抑制劑治療，能顯著提升腫瘤療效。北京時(shí)間11月21日零點(diǎn)，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院王平教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上發(fā)表題為“Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage”（人類(lèi)HDAC6 通過(guò)感知纈氨酸豐度調(diào)控DNA損傷）的論文，提出纈氨酸限制性飲食聯(lián)合DNA修復(fù)酶抑制劑治療腫瘤的新策略。這也是團(tuán)隊(duì)研究成果時(shí)隔9個(gè)月后再登《自然》。?

纈氨酸，作為一種必需的支鏈氨基酸，在蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)行為、白血病進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。然而，細(xì)胞感應(yīng)纈氨酸的機(jī)制與功能尚不清楚。為系統(tǒng)性鑒定纈氨酸的結(jié)合蛋白，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)，篩選得到纈氨酸結(jié)合蛋白去乙?；窰DAC6，顯示出與纈氨酸更強(qiáng)的結(jié)合能力。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，有別于靈長(zhǎng)類(lèi)（人和猴子）的HDAC6，鼠的HDAC6并不能與纈氨酸發(fā)生結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)揭示了不同物種在纈氨酸感應(yīng)中的差異性，提示了物種進(jìn)化在氨基酸感應(yīng)中的重要作用。研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)諸多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)纈氨酸匱乏能促進(jìn)DNA損傷。由此，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了全新的纈氨酸感應(yīng)器，闡明了纈氨酸限制誘導(dǎo)DNA損傷的分子機(jī)制。

飲食限制或者靶向氨基酸代謝和感應(yīng)，已成為延長(zhǎng)壽命和癌癥等多種疾病治療的輔助策略。團(tuán)隊(duì)進(jìn)而研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌異種移植瘤和預(yù)防組、治療組病人來(lái)源的異種移植腫瘤模型中，適宜的纈氨酸限制飲食（質(zhì)量比為0.41%纈氨酸）可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)產(chǎn)生的副作用較小。纈氨酸限制性飲食和DNA修復(fù)酶抑制劑talazoparib（他拉唑帕利）聯(lián)合治療，顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果，這為該療法通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷治療癌癥提供了有力的證據(jù)。

同濟(jì)大學(xué)為論文的第一完成單位，王平教授為論文的唯一通訊作者，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、附屬第十人民醫(yī)院金佳麗、孟通、俞媛媛和中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心吳樹(shù)恒為該論文共同第一作者。該研究得到了同濟(jì)大學(xué)江賜忠教授、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心吳薇研究員、耶魯大學(xué)吳殿青教授、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院袁健教授、同濟(jì)大學(xué)薛劍煌教授/王子昕、華東師范大學(xué)陳益華教授和沈陽(yáng)藥科大學(xué)曹昊教授等團(tuán)隊(duì)的合作和支持。本項(xiàng)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委國(guó)際合作項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目以及科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

團(tuán)隊(duì)何以能在短短數(shù)月內(nèi)連發(fā)2篇頂刊論文？

“今年見(jiàn)刊的這2項(xiàng)研究工作，都是經(jīng)過(guò)了我們多年長(zhǎng)時(shí)間的積累，可謂‘十年磨一劍’?！蓖跗浇淌谡f(shuō)，這些年來(lái)，團(tuán)隊(duì)里的老師和學(xué)生圍繞共同感興趣的科學(xué)問(wèn)題，潛心研究，執(zhí)著探索，相互鼓勵(lì)，克服了重重挑戰(zhàn)，始終堅(jiān)持不懈，不斷嘗試，付出了極大的努力。

團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期深耕腫瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究，致力于通過(guò)持續(xù)科研攻關(guān)尋找到攻擊腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制，以期為腫瘤診療帶來(lái)新思路和新策略。

“我們對(duì)一些根本性的科學(xué)問(wèn)題很感興趣，這往往需要敢于挑戰(zhàn)傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀念，另辟蹊徑?！彼赃@次發(fā)表的研究工作為例說(shuō)，“我們想了解教科書(shū)中描述的經(jīng)典氨基酸感應(yīng)機(jī)制是否是唯一的感應(yīng)途徑，探索腫瘤細(xì)胞如何感應(yīng)特定營(yíng)養(yǎng)成分的變化，例如某種氨基酸水平的波動(dòng)，以及靶向這種非經(jīng)典的氨基酸感應(yīng)機(jī)制是否能為腫瘤診療開(kāi)辟新途徑。”

王平說(shuō)，這兩項(xiàng)研究工作，涉及到多個(gè)領(lǐng)域，有幸得到了國(guó)內(nèi)外同行在技術(shù)體系、專(zhuān)業(yè)背景等方面給予的支持。他感謝學(xué)校和附屬第十人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)科創(chuàng)中心在團(tuán)隊(duì)建設(shè)、科研設(shè)備平臺(tái)等方面的有力支撐。

“我希望帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)在腫瘤微環(huán)境研究領(lǐng)域深入探索，努力獲得更多重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)，為腫瘤等疾病診療帶來(lái)新的啟示和路徑?！蓖跗浇淌谡f(shuō)。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08248-5

來(lái)源：同濟(jì)大學(xué)