鼻咽癌是頭頸癌的一種獨(dú)特亞型，主要在中國(guó)南方和東南亞地區(qū)高發(fā)。近年來(lái)，單細(xì)胞測(cè)序研究揭示了鼻咽癌組織中干擾素信號(hào)高度活化，持續(xù)的干擾素信號(hào)活化可能激活免疫抑制分子的表達(dá)，從而削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，為鼻咽癌的治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。然而，對(duì)于鼻咽癌細(xì)胞中干擾素信號(hào)持續(xù)活化的原因以及由此引發(fā)免疫抑制狀態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制并不清楚。

芙蓉實(shí)驗(yàn)室教授向波團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中南大學(xué)湘雅醫(yī)院易梅博士團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)Forkhead box A1（FOXA1）通過(guò)抑制干擾素-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)鼻咽癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫能力，并為鼻咽癌的免疫治療提供了新的生物標(biāo)志物和潛在增效靶點(diǎn)。

FOXA1是最早發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子之一，能結(jié)合并打開致密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)其他蛋白質(zhì)與染色質(zhì)結(jié)合。團(tuán)隊(duì)此前的研究顯示，F(xiàn)OXA1在鼻咽癌中的表達(dá)水平顯著降低，并與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

研究人員特別關(guān)注了FOXA1的作用。通過(guò)RNA測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)FOXA1能抑制鼻咽癌細(xì)胞中干擾素信號(hào)通路的激活以及干擾素響應(yīng)基因的表達(dá)。FOXA1通過(guò)與STAT1結(jié)合，阻止其結(jié)合干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF1）基因啟動(dòng)子，進(jìn)而抑制干擾素-γ誘導(dǎo)的鼻咽癌PD-L1表達(dá)水平。在鼻咽癌細(xì)胞中沉默F(xiàn)OXA1會(huì)加速共培養(yǎng)體系中活化的腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞發(fā)生凋亡，并降低其細(xì)胞毒性效應(yīng)分子的表達(dá)。

更為重要的是，恢復(fù)FOXA1表達(dá)顯著提高了PD-L1抗體在接受過(guò)繼性T細(xì)胞療法的小鼠模型中的治療效果。這表明FOXA1通過(guò)抑制干擾素-γ誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)，能夠有效防止鼻咽癌免疫逃逸。

11月14日，該研究成果發(fā)表于Journal for Immunotherapy of Cancer上。研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、湖南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。

相關(guān)論文信息：https://jitc.bmj.com/content/12/11/e010091

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)