近日，杜倫大學(xué)、雅蓋隆大學(xué)和約翰英納斯中心的研究人員通過高分辨率冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，首次揭示了細(xì)菌DNA促旋酶（DNA gyrase）在DNA上的詳細(xì)作用機(jī)制。這一突破性研究成果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，論文題為《大腸桿菌DNA促旋酶的手性纏繞和T片段捕獲的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》。

DNA促旋酶及其重要性

DNA促旋酶是一種存在于細(xì)菌中的關(guān)鍵酶，其功能是引入負(fù)超螺旋以調(diào)節(jié)DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。這一過程對(duì)細(xì)菌的生存至關(guān)重要，而DNA促旋酶在人體細(xì)胞中不存在，因此成為抗生素開發(fā)的重要靶點(diǎn)。

促旋酶通過將DNA纏繞成“8”字形的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，然后精確切斷DNA鏈，并讓其通過彼此滑動(dòng)后重新連接。這是一個(gè)極為精密的過程，因?yàn)槿绻鸇NA斷裂后無法被修復(fù)，細(xì)菌細(xì)胞就會(huì)死亡。

當(dāng)前廣泛使用的抗生素，如氟喹諾酮類藥物，正是利用這一過程的弱點(diǎn)，通過阻止DNA的重新連接來殺死細(xì)菌。然而，隨著細(xì)菌耐藥性的增加，深入了解促旋酶的作用機(jī)制變得尤為緊迫。

冷凍電鏡揭示促旋酶的動(dòng)態(tài)過程

研究團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡技術(shù)，成功捕捉到促旋酶在工作中的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，促旋酶通過伸展的蛋白質(zhì)“手臂”將DNA包裹成“8”字形環(huán)狀，這一細(xì)節(jié)刷新了對(duì)促旋酶?jìng)鹘y(tǒng)工作機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

此前的研究模型認(rèn)為，促旋酶的多個(gè)部分按照既定順序配合工作完成DNA超螺旋化的過程。而本研究的結(jié)果顯示，促旋酶在這一過程中各個(gè)部件的具體位置及其動(dòng)作順序與傳統(tǒng)模型存在差異。

杜倫大學(xué)教授、研究論文共同作者喬納森·赫德爾博士（Jonathan Heddle）表示：“研究結(jié)果表明，促旋酶在超螺旋過程中復(fù)雜運(yùn)動(dòng)部件的具體位置和順序并非我們之前認(rèn)為的那樣，這可能會(huì)對(duì)新型抑制劑的設(shè)計(jì)產(chǎn)生重要影響?！?/p>

推動(dòng)新型抗生素的開發(fā)

這項(xiàng)研究不僅深化了對(duì)細(xì)菌DNA拓?fù)湔{(diào)節(jié)機(jī)制的理解，還為開發(fā)新型抗生素提供了理論基礎(chǔ)。未來的抗生素可以設(shè)計(jì)得更加精準(zhǔn)，專門阻斷促旋酶的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而繞過細(xì)菌現(xiàn)有的耐藥機(jī)制。

這一發(fā)現(xiàn)為細(xì)菌生物學(xué)研究和抗生素研發(fā)帶來了新希望，有望為應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性危機(jī)提供強(qiáng)有力的解決方案。

參考文獻(xiàn)：https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/novel-mechanism-unraveled-in-dna-gyrase-opening-pathways-for-antibiotic-therapeutics/

編輯：王洪

排版：李麗