慢性疾病如2型糖尿病和炎癥性疾病是全球疾病負擔和死亡的主要原因，但由于缺乏明確的治療靶點，這類疾病的治療始終面臨巨大挑戰(zhàn)。近日，美國懷特海德研究所的科學家團隊發(fā)現(xiàn)，許多慢性疾病存在蛋白質移動性下降的共同特征，這種現(xiàn)象可能是導致細胞功能紊亂的核心機制。研究團隊將這一現(xiàn)象命名為“蛋白遲滯”（Proteolethargy），并提出了一種潛在的治療策略。

這項研究由懷特海德研究所的Richard Young博士領導，研究結果表明，當細胞處于慢性疾病狀態(tài)時，可能有多達50%的活性蛋白質移動性減緩，從而導致蛋白質功能下降。相關研究發(fā)表在**《Cell》**雜志上，論文標題為《蛋白遲滯是慢性疾病的致病機制》（“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”）。

蛋白移動性下降的背后機制

研究團隊通過單分子追蹤和光漂白恢復（FRAP）等方法，分析了多種蛋白在健康細胞和病變細胞中的移動性，包括參與基因表達的MED1、基因沉默的HP1α、核糖體合成的FIB1以及mRNA剪接的SRSF2等。結果顯示，在病變細胞中，大部分蛋白質的移動性下降了約20%至35%。

進一步研究表明，這一現(xiàn)象與細胞內活性氧（ROS）水平的增加密切相關。ROS是一類具有高反應性的分子，會干擾蛋白質的化學反應并導致氧化應激。當細胞受到高糖、高脂、毒素或炎癥信號等慢性疾病相關刺激時，ROS水平會顯著升高。

研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質表面含有的半胱氨酸殘基在ROS的作用下容易形成二硫鍵，導致蛋白質間結合并減緩其移動性。這一機制可能影響人類細胞中約50%的蛋白質，因為它們含有表面暴露的半胱氨酸。

蛋白遲滯的廣泛影響

蛋白質在細胞中扮演“工人”的角色，需要高效地移動到特定位置完成工作。當蛋白質移動變慢，其與其他分子接觸的機會減少，功能效率顯著下降。研究團隊發(fā)現(xiàn)，蛋白遲滯直接導致蛋白質功能輸出下降，從而引發(fā)細胞信號傳導、代謝過程、基因表達等多種生理功能的紊亂。

例如，胰島素受體（insulin receptor）的移動性下降導致其與IRS1分子的相互作用效率降低，這可能是糖尿病患者胰島素抵抗的原因之一。

潛在治療希望：恢復蛋白質移動性

在實驗中，研究團隊使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）處理細胞，發(fā)現(xiàn)蛋白質移動性部分恢復。這表明，通過降低ROS水平或恢復細胞的氧化還原平衡，可能有助于改善蛋白質功能，進而治療慢性疾病。

Young博士表示：“慢性疾病復雜的生物學機制使得開發(fā)有效的治療方法非常困難。這項研究發(fā)現(xiàn)蛋白遲滯是多種慢性疾病的共同特征，為跨疾病的治療藥物開發(fā)提供了新方向?！?/p>

研究團隊正在開發(fā)一種高通量篩選技術，用于尋找能夠恢復蛋白移動性的藥物。他們還計劃進一步研究蛋白遲滯與衰老及其他疾病的關聯(lián)，期待這一發(fā)現(xiàn)能為慢性病患者帶來新的治療選擇。

跨學科合作助推新發(fā)現(xiàn)

該研究集結了生物學、物理學、化學、計算機科學和臨床醫(yī)學的專家，展示了跨學科合作的力量。研究團隊成員Ming Zheng指出：“這項研究將單分子追蹤技術從正常細胞的研究拓展到疾病環(huán)境中，揭示了許多意想不到的機制?！?/p>

“這項研究表明，蛋白質在細胞中的隨機移動與疾病病理直接相關，”研究生Shannon Moreno補充道，“我們不僅需要關注蛋白質的結構或DNA序列變化，還需要研究分子動態(tài)行為，這樣才能全面理解疾病的成因?！?/p>

這項研究為慢性疾病的治療提供了全新視角，或將開啟一種針對蛋白移動性的新型藥物研發(fā)方向。

參考文獻：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424012741

編輯：王洪

排版：李麗