在慢性疾病如癌癥和HIV中，免疫系統(tǒng)的效應(yīng)T細胞常因持續(xù)激活而變得“耗竭”，失去戰(zhàn)斗能力。近日，Salk研究所的科學家與合作團隊發(fā)現(xiàn)了一種營養(yǎng)轉(zhuǎn)換機制：T細胞從偏好使用乙酸鹽轉(zhuǎn)為檸檬酸的過程中，其命運從活躍的效應(yīng)細胞轉(zhuǎn)向耗竭狀態(tài)。這一研究成果以《營養(yǎng)驅(qū)動的組蛋白代碼決定耗竭性CD8+ T細胞命運》為題發(fā)表在《Science》雜志上，為開發(fā)針對慢性疾病的免疫治療新方法提供了潛在突破口。

營養(yǎng)決定細胞身份

“你聽說過‘你就是你吃的東西’這句話吧？我們的研究揭示了其在細胞層面的真實作用，”該研究的資深作者、Salk研究所的Susan Kaech博士表示?！斑@一發(fā)現(xiàn)從根本上將細胞功能與營養(yǎng)直接聯(lián)系起來，同時為理解T細胞耗竭提供了全新視角，也為預(yù)防這種耗竭狀態(tài)帶來了希望。”

營養(yǎng)物質(zhì)為細胞活動提供能量，但首先需被分解成代謝物。研究團隊發(fā)現(xiàn)，效應(yīng)T細胞和耗竭T細胞均會生成一種關(guān)鍵代謝物——乙酰輔酶A，但兩者生成方式不同：效應(yīng)T細胞通過一種利用乙酸鹽的蛋白（ACSS2）生成乙酰輔酶A，而耗竭T細胞則更多依賴一種利用檸檬酸的蛋白（ACLY）。

代謝與基因表達的紐帶

研究表明，效應(yīng)T細胞中ACSS2基因表達水平最高，而在耗竭T細胞中顯著降低；相反，ACLY基因在兩種T細胞中均有表達，但耗竭T細胞中稍高。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，當刪除ACLY基因時，抗腫瘤T細胞活性增強；而刪除ACSS2基因則會降低T細胞功能。

深入分析表明，由ACLY生成的乙酰輔酶A和由ACSS2生成的乙酰輔酶A分別積累在細胞核的不同位置，并與特定的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，從而影響基因表達。這些基因調(diào)控機制最終決定了T細胞的命運：ACSS2主導(dǎo)效應(yīng)T細胞的功能維持，而ACLY驅(qū)動耗竭T細胞的形成。

打開治療新方向

“這一發(fā)現(xiàn)令人震撼。我們首次揭示了營養(yǎng)偏好如何改變細胞基因表達及身份，”研究第一作者、Salk研究所博士后研究員Shixin Ma表示。這項研究表明，細胞命運不僅受代謝酶控制，也由代謝產(chǎn)物來源決定。這為開發(fā)針對T細胞耗竭的新型免疫療法開辟了全新方向。

Kaech總結(jié)道：“這一概念是前所未見的。我們觀察到，細胞對營養(yǎng)的選擇直接影響其身份和功能。這不僅對免疫學和免疫治療有意義，還可能為其他細胞類型的研究和治療創(chuàng)新提供靈感?！?/p>

這項突破性研究為更深入了解營養(yǎng)與細胞健康之間的關(guān)系提供了新的窗口，也讓人們對抗慢性疾病的未來充滿期待。

參考文獻：https://dx.doi.org/10.1126/science.adj3020

編輯：王洪

排版：李麗