重磅發(fā)布｜2024 Science年度十大科學突破
Breakthroughof The Year
2024年度十大科學突破
每一年，《科學》雜志的編輯團隊都會評選出年度十大科學突破，其中包括一項科學突破冠軍獎以及九項科學突破入圍獎。它們是這一年中最重大的科學發(fā)現(xiàn)、科學進展和趨勢。讓我們一起來揭曉2024年度的十大科學突破榜單吧！
?2024科學突破之首：
長效HIV預防針劑
Jon Cohen
藥物lenacapavir（黃色）與HIV的衣殼蛋白結(jié)合，防止衣殼錐穿過孔進入人體細胞核
一種創(chuàng)新機制的注射用HIV藥物展現(xiàn)出顯著的預防感染效果
盡管過去幾十年間全球在預防和治療艾滋病毒新發(fā)感染方面取得了巨大進展，但艾滋病毒每年仍會感染高達100多萬人，而有效的疫苗仍未問世。在今年，我們見證了一種可能最為強大的防護措施：一種每次注射可提供6個月保護的藥物。
今年6月，一項針對非洲青少年女孩和年輕女性的大型療效試驗報告稱，該針劑將艾滋病毒感染率降至零，這一結(jié)果令人震驚——實現(xiàn)了100%的有效性。三個月后，另一項在四大洲進行的類似試驗報告進一步證實了這一效果，結(jié)果顯示，在與男性發(fā)生性關(guān)系的性別多樣化人群中，該藥物具有99.9%的有效性，消除了人們此前對該藥物的質(zhì)疑。
許多艾滋病毒/艾滋病研究人員希望，當作為暴露前預防（PrEP）使用時，藥物lenacapavir（來那卡帕韋）能夠顯著降低全球感染率。開普敦大學傳染病專家Linda Gail Bekker表示：“如果我們能朝著正確的方向前進，那么這種藥物具有巨大的潛力。這需要我們擴大其應用范圍并積極推廣?！彼撠燁I(lǐng)導了該藥物制造商吉利德科學公司所開展的兩項關(guān)鍵性療效試驗之一。
但這并不是《科學》雜志將lenacapavir命名為2024年度科學突破之首的唯一原因。該藥物作為暴露前預防（PrEP）的重要進展，其成功源于基礎(chǔ)研究的重大突破——即對lenacapavir所靶向的HIV衣殼蛋白的結(jié)構(gòu)與功能有了全新的深入理解。鑒于許多其他病毒亦擁有各自的衣殼蛋白，這些蛋白圍繞著遺傳物質(zhì)形成保護層，因此lenacapavir的成功應用帶來了令人興奮的前景，即類似的衣殼抑制劑可以對抗其他病毒性疾病。
從過去艱難歲月中走來，艾滋病毒的治療取得了顯著進展。在早期階段，感染艾滋病毒意味著嚴重的消瘦，免疫系統(tǒng)的嚴重受損導致其他感染的泛濫發(fā)生，以及早逝。1996年，研究人員發(fā)現(xiàn)，高效的“雞尾酒療法”可以完全抑制艾滋病毒，從而延緩艾滋病的發(fā)展——這一成果被《科學》雜志評為當年的年度突破。
當前的抗病毒藥物更為先進，使得數(shù)百萬患者能夠在慢性且可控制的疾病狀態(tài)下維持正常的生活。接受過病毒抑制治療的個體再次感染他人的幾率也大大降低，這一重要發(fā)現(xiàn)促使《科學》雜志于2011年將“治療即預防”列為年度突破。隨著世界各地越來越多的人能夠獲得這些藥物，全球新感染人數(shù)從2011年的210萬驟降至去年的130萬。
一系列預防措施已被證明有效，包括使用避孕套、男性包皮環(huán)切術(shù)、更換針頭、教育宣傳，以及口服PrEP藥物。PrEP藥丸于2012年首次在美國獲得批準，其防護效果顯著。在與男性發(fā)生性關(guān)系的男性中，這些藥物使舊金山、悉尼和阿姆斯特丹將新的艾滋病毒感染率降至接近零。然而，多年過去，較貧困的國家才逐漸獲得這些藥物的仿制藥。在許多非洲國家，由于污名和人際關(guān)系動態(tài)等阻礙，年輕女孩和婦女只是間歇性地服用這些藥物。2021年，一種名為cabotegravir的PrEP藥物上市，僅需每兩個月注射一次。盡管如此，高昂的成本和公眾對其興趣不足仍限制了其廣泛應用。
研究進展曾一度陷入停滯，導致全球距離聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署設(shè)定的目標相去甚遠——即到2025年將新的艾滋病毒感染人數(shù)減少至37萬以下，到2030年進一步降至20萬以下。但lenacapavir的出現(xiàn)打破了僵局。今年6月，該藥物在PrEP領(lǐng)域引起了轟動，據(jù)報告，在南非和烏干達進行的一項涉及5000多名順性別女性和青春期女孩的雙盲研究中，接受注射的人無一被感染。在9月公布的第二次lenacapavir PrEP試驗結(jié)果顯示，在南美洲、亞洲、非洲和美國的2000多名順性別男性、跨性別男性和女性，以及與男性發(fā)生性關(guān)系的非二元性別者中僅發(fā)生了兩例感染。
“并不是每天都能看到這樣的數(shù)據(jù)”，AVAC的負責人Mitchell Warren說。AVAC是一個非營利組織，全稱為艾滋病疫苗倡導聯(lián)盟（AIDS Vaccine Advocacy Coalition），如今已將PrEP作為其核心關(guān)注領(lǐng)域之一。
與通過結(jié)合允許病毒酶發(fā)揮作用的“活性位點”來破壞病毒酶的主要HIV藥物不同，lenacapavir與在病毒RNA周圍形成一個保護錐的衣殼蛋白相互作用·。起初，研究人員沒有將衣殼視為一個具有藥物開發(fā)潛力的靶點。然而，在20世紀90年代和21世紀初，研究人員已經(jīng)證明，錐體與細胞蛋白相互作用，在感染的早期階段執(zhí)行一系列重要功能。因此，制藥公司認為，要有效阻斷這些相互作用，可能需要多種藥物分子共同作用于不同的衣殼蛋白。
但新的發(fā)現(xiàn)改寫了衣殼如何工作的劇本，表明錐體由穩(wěn)定但靈活的五聚體和六聚體晶格組成。這張新照片引起了吉利德化學家的興趣，并最終促成了lenacapavir的誕生。后來，研究人員發(fā)現(xiàn)，當HIV進入細胞時，錐體不會像先前認為的那樣立即破裂，而是保持完整，甚至可以擠壓核膜上的孔來傳遞病毒基因的有效載荷。事實證明，lenacapavir不僅可以阻斷衣殼與細胞蛋白的相互作用，還可以使錐體變得堅硬，這顯然可以防止它滑入細胞核。即使藥物未能阻止這一步驟，細胞產(chǎn)生HIV蛋白，該藥物同樣會使新形成的衣殼亞基變硬，干擾新錐體和病毒顆粒的形成。
然而，存在一個問題：lenacapavir的溶解度較低，導致其在人體內(nèi)的吸收較為困難。但是當吉利德的研究團隊成功開發(fā)出該分子的可注射形式時，這一缺點反而轉(zhuǎn)化為其顯著優(yōu)勢，極大地延長了藥物的作用時間。
注射用lenacapavir已上市兩年，主要用于對其他藥物無效的病毒感染者的“挽救”治療。目前，該藥物可能展現(xiàn)出新的應用前景，成為最有效的暴露前預防（PrEP）形式之一。
lenacapavir PrEP是否會被廣泛使用并加速終結(jié)艾滋病毒/艾滋病的流行取決于其獲取、交付，以及需求。預計監(jiān)管部門最早要到2025年中期才會批準該藥物。尚未公布的價格將會決定人們是否能負擔得起。吉利德已經(jīng)與六家仿制藥制造商達成協(xié)議，為120個發(fā)展中國家生產(chǎn)低成本的仿制藥，但到目前為止，對包括巴西在內(nèi)的中等收入國家還沒有提供折扣，巴西是南美洲艾滋病毒感染者人數(shù)最多的國家。資源緊張的政府可能連購買打折藥品的預算都沒有。負擔過重的醫(yī)療保健系統(tǒng)、社會動蕩、極端天氣事件和交通運輸挑戰(zhàn)都可能阻礙藥品的交付。并且，還需要人們愿意每6個月注射一次藥物。
美國國家過敏和傳染病研究所所長Jeanne Marrazzo表示，盡管lenacapavir PrEP功能強大，但它并不能替代疫苗。Marrazzo樂觀地認為，這種藥物可以幫助“在我們最具挑戰(zhàn)性的地區(qū)大幅降低艾滋病毒發(fā)病率”。但疫苗應該是可以給每一個人接種的，而不僅僅是高危人群；其制作成本應該僅為幾美元；并且只需注射幾針，即可持續(xù)保護多年。“如果我們真的想消滅艾滋病毒，我們必須繼續(xù)尋找一種干預措施，以創(chuàng)造持久的個人免疫力。
盡管注射用lenacapavir可能不足以實現(xiàn)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署設(shè)定的目標，但它有望保護數(shù)百萬人免于感染。這一進展是對一系列顯著生物醫(yī)學突破的重要補充，隨著這些醫(yī)學突破惠及最有需要的人群，艾滋病毒/艾滋病正逐步從一種顛覆社會的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N罕見病癥。
其他9項Science年度科學突破分別為：
利用免疫細胞治療自身免疫疾病
2月，德國研究人員報道了15名狼瘡、硬皮病或肌肉損傷性肌炎患者的臨床結(jié)果。這些患者都在4-29個月之前接受了CAR-T治療。所有8名狼瘡患者均進入到無藥物緩解狀態(tài)；其他一些人仍然有癥狀，但都放棄了免疫抑制劑。其他已發(fā)表的成功案例也出現(xiàn)在重癥肌無力和僵人綜合征中，這是一種痛苦且致殘的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。到目前為止，已有30多名患者得到成功治療。研究人員在理解工程化T細胞為何如此有效方面也取得了進展，例如，他們發(fā)現(xiàn)了在其他治療方法難以到達的組織（如患者的淋巴結(jié)）中，B細胞的深度耗竭。
目前還有很多工作要做?？茖W家們?nèi)栽谂α私饷庖哌^度反應等嚴重副作用的發(fā)生頻率，以及完全緩解的常見程度和持續(xù)時間。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T，粉紅色）接近并破壞B細胞。今年，CAR-T療法在對抗狼瘡等自身免疫疾病方面跨出了一大步
N. Burgess/Science
詹姆斯·韋伯空間望遠鏡探測宇宙起源
有一種可能性，這些星系實際上并不像推斷的那么大，只是非常明亮。例如，如果早期宇宙有利于形成質(zhì)量比太陽大幾十倍或幾百倍的恒星，那么承載它們的星系可能會顯得格外明亮。另一個假設(shè)是早期宇宙中充斥著黑洞，這些黑洞吞噬著星際物質(zhì)，產(chǎn)生明亮的能量爆炸，可以解釋望遠鏡的發(fā)現(xiàn)。
JWST的結(jié)果表明，這兩個過程可能都發(fā)揮了作用。光譜學將遠古光波按照波長分類來進行分析，其表明早期星系含有大量氣體和塵埃，包括碳和氧等重元素，這些元素只能在更早巨星的內(nèi)部形成。這些恒星很早便死亡，以超新星的形式發(fā)生爆炸，廣泛散發(fā)出星際物質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)表明，宇宙之初的環(huán)境能夠使巨大的恒星快速形成。
其他光譜學研究指出，活躍的大質(zhì)量黑洞是早期光輝的來源。沒有人能完全確定這樣的巨獸是如此這般迅速地出現(xiàn)：在現(xiàn)代宇宙中，黑洞被認為是在一顆大質(zhì)量恒星度過其生命并坍縮后形成的。但一些理論認為，在宇宙非常早期，巨大的物質(zhì)塊而非恒星，可能在自身重量的作用下迅速坍縮，成為產(chǎn)生這些巨大黑洞的起源。
被遙遠的早期星群紅光籠罩——JWST最早的圖像之一
NASA; ESA; CSA; STScI
RNA殺蟲劑用于農(nóng)田
在2007年發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA可以穿過昆蟲的腸道內(nèi)壁并有效殺死它們后，研究人員試圖將RNAi變成對抗樹皮甲蟲、蚊子和其他昆蟲的武器。
一種轉(zhuǎn)基因玉米于2023年上市，該品種可以通過制造自己的RNA來殺死玉米根蟲。GreenLight現(xiàn)在正開發(fā)另一種殺蟲劑來殺死瓦螨，這是一種臭名昭著的蜂巢禍害。
研究人員現(xiàn)在希望采用RNAi來殺死飛蛾和其他所謂的鱗翅目昆蟲，其中包括一些最具破壞性的農(nóng)作物害蟲，例如小菜蛾和草地貪夜蛾。然而，與甲蟲不同的是，鱗翅目動物的腸道酶很容易在RNA傷害它們之前將其破壞。一個可能的答案是將RNA包裹在一個微小的保護殼內(nèi)，這已成為一個熱門的研究領(lǐng)域。
昆蟲和其他害蟲因其對毒素抗性的快速進化而臭名昭著，研究人員想知道自然選擇需要多長時間才能挫敗RNA殺蟲劑。實驗室測試顯示，如果暴露于足夠高的劑量，馬鈴薯葉甲和玉米根蟲可以進化出對RNA的抗性。就像所有試圖挑戰(zhàn)自然的發(fā)明一樣，必須負責任地使用RNA殺蟲劑以保持其有效性。
與目前的商業(yè)殺蟲劑不同，基于RNA干擾的殺蟲劑針對特定的害蟲
Edwin Remsberg/VWPics via AP Images
固氮細胞器的發(fā)現(xiàn)增添了進化論的轉(zhuǎn)折點
研究人員已經(jīng)開始通過研究硅藻（二氧化硅包裹微小藻類）內(nèi)的固氮結(jié)構(gòu)，揭示細胞自身中如何形成硝基體前體。硅藻化石表明，它們最近才開始寄生固氮藍藻細菌——大約3500萬年前。這種細菌尚未將自己的任何基因整合到宿主細胞中，這代表硝基體進化的早期階段，尚未整合為細胞器。
利用這些知識來改善農(nóng)業(yè)并非易事。目前，農(nóng)作物固氮來自肥料，或來自生活在豆類和其他豆類根部的共生固氮細菌。賦予更多作物自身氮源的線索可能來自今年的另一項發(fā)現(xiàn)：一種硅藻，其中藏著與豆科植物根部活躍細菌關(guān)系遙遠的固氮細菌。了解這種伙伴關(guān)系的運作方式可以為農(nóng)作物中引入硝基體指明方向。
在海藻Braarudosphaera bigelowii中發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞器，即硝基體（圓形物體，右下角）
Tyler Coale
一種新磁性的發(fā)現(xiàn)
理論家通過想象如果時間倒流會發(fā)生什么來區(qū)分原有的兩種磁性。他們設(shè)想，在晶體材料中，能量最高的電子占據(jù)了一個抽象空間中的三維“費米面”，其中費米面的坐標軸代表電子動量的分量。在反鐵磁體中，自旋方向為“向上”的電子的費米面與“向下”自旋的電子的費米面完全重合。即使時間倒流導致自旋翻轉(zhuǎn)，這些費米面看起來依然相同，保持了所謂的“時間反演對稱性”。而在鐵磁體中，自旋方向為“向上”的電子數(shù)量多于“向下”的電子，因此形成了一個較大的費米面包圍一個小的費米面。當時間和自旋都反轉(zhuǎn)時，費米面的位置會改變，這正是鐵磁性的一個特征——時間反演對稱破缺。
交錯磁體中，上下自旋的電子數(shù)量相等，但由于材料自身的結(jié)構(gòu)特點，上下自旋的電子的費米面更為復雜，同樣導致了對稱性的破缺?？梢詫⑦@種情況想象成兩個相同大小的橢圓以90°角相交。由于橢圓大小相同，材料整體上沒有凈磁性。然而，當時間和自旋都反轉(zhuǎn)時，橢圓會交換方向，產(chǎn)生可檢測的差異。盡管實驗物理學家不能實際逆轉(zhuǎn)時間，但今年多個研究小組通過測量費米面，觀察到了碲化錳和銻化鉻等材料中的分裂的現(xiàn)象。
潛在的大量交錯磁體的發(fā)現(xiàn)有望實現(xiàn)電子設(shè)備中超快磁開關(guān)的功能。
在交錯磁體中，相鄰的電子自旋方向相反（顏色），但原子尺度結(jié)構(gòu)中具有不同定向（形狀）
Libor ?mejkal and Anna Birk Hellenes
古代真核生物的多細胞性很早就出現(xiàn)了
然而，這項新發(fā)現(xiàn)揭示，簡單的多細胞真核生物在更復雜的身體結(jié)構(gòu)（包括無法直接接觸外界環(huán)境的細胞）出現(xiàn)之前的約10億年就已經(jīng)存在。早在幾十年前，中國燕山的串嶺溝組中也發(fā)現(xiàn)了類似的化石，這些地層同樣擁有16億年的歷史。其發(fā)現(xiàn)者將其命名為“壯麗青山藻”（Qingshania magnifica）。但由于該發(fā)現(xiàn)發(fā)表在一本不太知名的期刊上，因此并未引起廣泛關(guān)注。2015年，中國的古生物學家重返該地區(qū)，在隨后的幾年里，他們又發(fā)現(xiàn)了278個壯麗青山藻標本，并對其進行了詳細分析。
研究團隊在今年1月的《科學·進展》（Science Advances）雜志報道稱，顯微鏡下的觀察顯示，這些化石由多達20個圓柱形細胞組成，類似于植物中的細胞壁。部分化石中還含有類似孢子的小球體，這表明多細胞絲具有專門的生殖結(jié)構(gòu)?；瘜W測試排除了這些鏈狀結(jié)構(gòu)為石化藍藻的可能性，因為藍藻是非真核微生物，早在30多億年前就開始形成簡單的鏈狀結(jié)構(gòu)。相反，研究人員得出結(jié)論，壯麗青山藻最有可能是一種絲狀綠藻，類似于今天存在的一些綠藻。
結(jié)合最近在印度、加拿大和澳大利亞發(fā)現(xiàn)的類似年齡的簡單多細胞真核生物化石，這些證據(jù)表明，真核生物向多細胞演化的第一步可能發(fā)生在更早的時間點。然而，從這些原始形態(tài)發(fā)展至現(xiàn)今的水母、紅杉乃至人類所展現(xiàn)的高度復雜性生物體的這一過程則要緩慢得多。
這些微觀化石的研究揭示，單細胞真核生物細胞的鏈接可能遠早于先前的估計
Lanyun Miao?et al./Chinese Academy of Sciences’s Nanjing Institute of Geology and Palaeontology
地幔波動能影響大陸輪廓的形成
研究者認為，地幔波可以解釋一些位于古老、寒冷大陸內(nèi)部的高原，如巴西的里約熱內(nèi)盧西北部的巴西高原或印度的西高止山脈。當這些波動經(jīng)過時，它們會剝離基底上的重質(zhì)巖石，留下輕質(zhì)巖石，后者隨后會上升1- 2千米，形成高原。
去年，《自然》雜志上發(fā)表的另一篇文章中，同一研究團隊的許多成員進一步指出，地幔波還具有其他地質(zhì)作用。通過對地幔的攪動，它們能夠創(chuàng)造適合特定巖漿形成的條件，例如引發(fā)金伯利巖的爆發(fā)，將鉆石帶到地表。地幔波引起的隆起還可以解釋某些時期的侵蝕加劇以及隨之而來的海洋生物滅絕事件，同時也可能是板塊中心地震活動的一個先前未被識別的觸發(fā)因素。這表明，大陸與地幔之間的互動遠比地球科學家之前所認為的更加活躍。
南非的中央高原可能就是由地幔巖石流動波推動抬升的結(jié)果
Laranik/Alamy Stock Photo
“星艦”著陸成功實現(xiàn)“筷子夾住火箭”
此外，科學家也將從中受益匪淺。今年6月，SpaceX的巨型星際飛船火箭在德克薩斯州進行了重要的飛行測試。存在著失敗的風險，這是NASA任務成本高昂且耗時的原因之一，即需要進行多層次的嚴格測試。在常規(guī)的“星艦”飛行中，盡管風險仍然存在，但因為可以使用低成本的現(xiàn)成組件制造儀器，并頻繁發(fā)射，科學家們將擁有更多機會。他們設(shè)想的不僅僅是單一的火星探測器，而是一群協(xié)同工作的火星探測器，或是一系列能夠自主組裝成遠大于哈勃太空望遠鏡的反射鏡碎片。在此之前，獵鷹9號已經(jīng)引領(lǐng)了天基地球科學的革命，使得Planet和ICEYE等公司能夠發(fā)射一系列低成本衛(wèi)星，替代一次性、價值數(shù)十億美元的大型衛(wèi)星的功能。
今年6月，SpaceX的巨型星際飛船火箭在美國德克薩斯州進行了一次重大飛行測試
SpaceX via UPI/Alamy
遠古DNA揭示家族紐帶
通過研究不同人共有的同一遺傳密碼片段（稱為“血統(tǒng)相同”片段），研究人員可以估測出兩個人的親緣關(guān)系有多密切，直到六級親屬關(guān)系。
將這項技術(shù)應用于包含數(shù)千個古代基因組的數(shù)據(jù)庫，研究人員發(fā)現(xiàn)了遙遠的遠親關(guān)系，例如一對五級親屬在5000年前埋藏在相距1500公里的歐亞大陸草原上。各個單一地點也會進行新項目的深入研究，有時會對來自單個墓地的數(shù)百人進行測序。
遺傳信息只能揭示這么多——例如，二級親屬可能是祖母和孫女、阿姨和侄女或堂兄弟姐妹。但是，通過添加考古信息，例如骨骼的年齡、他們埋葬墓地的位置或埋葬在附近親屬的遺傳關(guān)系，遺傳學家和考古學家共同重建了長達八代的家譜。
了解遺傳親緣關(guān)系可以揭示過去社會的相關(guān)信息，而這些信息僅靠考古學永遠無法得到答案。例如，將德國南部凱爾特酋長的DNA數(shù)據(jù)與他們墓地的細節(jié)相結(jié)合，可以發(fā)現(xiàn)2500年前，該地區(qū)最有權(quán)勢的男性通過他們的母親繼承了他們的力量——一種被稱為母系制的社會組織形式。與此同時，對石器時代歐洲農(nóng)民的親屬關(guān)系分析表明，父系是主流社會形式。本周發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，4萬多年前第一批生活在歐洲的現(xiàn)代人中，有兩名女性來自一個大家庭，盡管她們在臨終前相距數(shù)百公里。
隨著研究人員對更多個體進行樣本測定，這類發(fā)現(xiàn)將變得更加普遍，并能使遙遠過去的親屬關(guān)系更加明朗。
公元7世紀匈牙利，被埋在一匹馬旁邊的一名男性，現(xiàn)在擁有了一段家族歷史
Institute of Archaeological Sciences/E?tv?s Loránd University Museum
來源：science
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