英矽智能科研團(tuán)隊(duì)借助人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics和生成化學(xué)平臺(tái)Chemistry42，設(shè)計(jì)出了一種新型ENPP1小分子抑制劑，該分子在臨床前模型中被證實(shí)可更高效、更安全地調(diào)節(jié)cGAS-STING通路，展現(xiàn)了作為創(chuàng)新免疫治療策略的廣闊前景。5月23日，相關(guān)研究發(fā)表于《自然-通訊》。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為腫瘤治療帶來了革命性的改變，使多種惡性腫瘤患者獲得了顯著的臨床獲益。然而，目前接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，只有約10%至35%能夠獲得持久且顯著的治療反應(yīng)，亟需開發(fā)更具創(chuàng)新性和有效性的治療策略。

cGAS-STING通路是連接天然免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵橋梁，且激活后能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，從而有效抑制腫瘤的發(fā)生與早期進(jìn)展，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域備受關(guān)注的新興治療靶點(diǎn)。然而，將cGAS-STING通路的生物學(xué)機(jī)制成功轉(zhuǎn)化為安全有效的治療手段仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

為解決此難題，研究團(tuán)隊(duì)以外核苷酸焦磷酸酶ENPP1為突破口。此前研究表明，靶向ENPP1可精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤中的 STING通路，從而實(shí)現(xiàn)有效且可控的抗腫瘤免疫。

研究團(tuán)隊(duì)基于PandaOmics平臺(tái)，對(duì)與ENPP1失調(diào)相關(guān)的適應(yīng)癥進(jìn)行了系統(tǒng)性識(shí)別和排序，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、急性髓性白血病等多種癌癥，均出現(xiàn)了ENPP1的明顯高表達(dá)。進(jìn)一步分析結(jié)果表明，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯(lián)合使用，是值得探索的潛在治療策略。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)以已知的ENPP1抑制劑為起點(diǎn)，采用Chemistry42基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）方法，從頭生成創(chuàng)新化合物，僅用3個(gè)月就高效獲得了苗頭化合物分子系列。經(jīng)過多輪優(yōu)化和迭代，研究人員篩選得到了ISM5939，該化合物具有良好的ENPP1抑制選擇性和效力。

實(shí)驗(yàn)流程圖示。圖片由研究團(tuán)隊(duì)提供

臨床前數(shù)據(jù)顯示，ISM5939在與多種療法聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出良好的療效，與抗PD-1療法、化療、PARP抑制劑等聯(lián)合使用時(shí)，療效均得到改善。此外，與直接STING激動(dòng)劑相比，ISM5939的安全性更佳。

論文通訊作者、英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov介紹， 本項(xiàng)研究中展示了將生物學(xué)、計(jì)算科學(xué)與AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)深度結(jié)合，為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。他期待ISM5939的研發(fā)過程能夠?yàn)闃I(yè)界帶來啟發(fā)，并推動(dòng)新一代創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，釋放STING靶向療法的潛力，進(jìn)一步為免疫治療帶來更多新選擇。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)