大腦中的伏隔核（NAc）是一個(gè)在獎(jiǎng)勵(lì)、動(dòng)機(jī)和成癮中起關(guān)鍵作用的區(qū)域，富含對(duì)人體健康至關(guān)重要的內(nèi)源性大麻素（endocannabinoids）。 內(nèi)源性大麻素的生成失衡或?qū)ζ浞磻?yīng)的異常，可能導(dǎo)致肥胖、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和炎癥等臨床問(wèn)題。近日，蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心（CRCHUM）的研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，靶向大腦中降解關(guān)鍵內(nèi)源性大麻素分子的酶，或可幫助對(duì)抗肥胖。

這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Nature Communications》上，論文題為《ABHD6 loss-of-function in mesoaccumbens postsynaptic but not presynaptic neurons prevents diet-induced obesity in male mice（ABHD6在伏隔核中后突觸而非前突觸神經(jīng)元的功能喪失可預(yù)防雄性小鼠的飲食誘導(dǎo)性肥胖）》。研究由CRCHUM科學(xué)家斯蒂芬妮·富爾頓（Stephanie Fulton）博士領(lǐng)導(dǎo)。

揭秘神經(jīng)系統(tǒng)與體重控制的關(guān)系

長(zhǎng)期以來(lái)，富爾頓博士及其團(tuán)隊(duì)致力于研究人類神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)控飲食需求和身體活動(dòng)，以及代謝如何影響情緒。在最新的研究中，蒙特利爾大學(xué)博士生大衛(wèi)·劉（David Lau）和前博士后斯蒂芬妮·托賓（Stephanie Tobin）作為第一作者，展示了伏隔核中的神經(jīng)元對(duì)小鼠體重控制具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種名為ABHD6的酶能夠降解關(guān)鍵內(nèi)源性大麻素分子——2-花生四烯酰甘油（2-AG）。這一發(fā)現(xiàn)建立在2016年的研究基礎(chǔ)上，當(dāng)時(shí)CRCHUM的馬克·普蘭特基（Marc Prentki）博士團(tuán)隊(duì)證明，全身抑制ABHD6可以減少體重并防止糖尿病的發(fā)生。這一成果引發(fā)了研究者對(duì)ABHD6在大腦中作用的進(jìn)一步探索。

矛盾的發(fā)現(xiàn)：增加2-AG為何抑制肥胖？

“我們?cè)疽詾樵黾?-AG水平會(huì)通過(guò)增強(qiáng)大麻素信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)刺激食欲，但出乎意料的是，當(dāng)我們刪除小鼠伏隔核中的ABHD6編碼基因后，小鼠對(duì)食物的動(dòng)機(jī)減少，反而對(duì)運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)出更大的興趣，”富爾頓博士表示。

與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)小鼠更愿意花時(shí)間在跑輪上活動(dòng)，而對(duì)照組則變得肥胖和懶惰。進(jìn)一步的研究顯示，通過(guò)向小鼠大腦注射針對(duì)ABHD6的特定抑制劑，研究團(tuán)隊(duì)能夠完全保護(hù)小鼠免于體重增加和肥胖。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了靶向大腦中特定神經(jīng)通路以控制體重的重要性。研究還表明，根據(jù)大腦的靶向區(qū)域不同，抑制ABHD6可能產(chǎn)生相反的效果。例如，富爾頓團(tuán)隊(duì)2016年的研究發(fā)現(xiàn)，抑制下丘腦中特定神經(jīng)元中的ABHD6反而會(huì)使小鼠更難減重。

未來(lái)的肥胖治療前景

值得注意的是，這項(xiàng)研究還表明，缺失ABHD6編碼基因的小鼠并未表現(xiàn)出焦慮或抑郁行為。盡管ABHD6藥物抑制劑正在篩選中，但研究者仍需進(jìn)一步驗(yàn)證小鼠實(shí)驗(yàn)中的機(jī)制是否適用于人類。然而，這一研究成果為開(kāi)發(fā)肥胖和代謝紊亂（如2型糖尿?。┑男炉煼ㄤ伷搅说缆贰?/p>

富爾頓博士的團(tuán)隊(duì)最新的發(fā)現(xiàn)為理解內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)和體重調(diào)節(jié)的復(fù)雜機(jī)制提供了重要線索，也為科學(xué)家設(shè)計(jì)更有效的肥胖治療方案提供了新的方向。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54819-5

編輯：王洪

排版：李麗