胰島素/IGF-1通路對(duì)多種動(dòng)物壽命和衰老速度的影響，在線蟲(chóng)、果蠅和小鼠等多種模式生物中得到驗(yàn)證。多項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)壽人群的研究證明，人類衰老表型與胰島素/IGF-1信號(hào)通路基因的遺傳變異之間存在關(guān)聯(lián)。脊椎動(dòng)物胰島素調(diào)控葡萄糖代謝、食欲和身體生長(zhǎng)，且由Pdx1蛋白標(biāo)記的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，但無(wú)脊椎動(dòng)物則多在中樞神經(jīng)而非消化組織中產(chǎn)生胰島素樣肽（ILP）。

近期，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員周旭明團(tuán)隊(duì)通過(guò)解析和比較脊索動(dòng)物文昌魚(yú)與人、小鼠等脊椎動(dòng)物的胰島素/IGF-1信號(hào)通路關(guān)鍵基因，利用Ilp1、Ilp2和Ilpr基因敲除文昌魚(yú)，探討了中腸標(biāo)記蛋白Pdx和Ilp基因之間的相互作用以及Ilp蛋白在文昌魚(yú)中的功能，發(fā)現(xiàn)了Ilp基因表達(dá)不受Pdx控制且Ilp蛋白主要調(diào)節(jié)動(dòng)物的身體生長(zhǎng)過(guò)程。上述成果支持Pdx介導(dǎo)的胰島素基因表達(dá)調(diào)控以及胰島素內(nèi)分泌細(xì)胞在腸道聚集或是脊椎動(dòng)物獨(dú)有特征的論點(diǎn)，為推演脊椎動(dòng)物的胰腺以及代謝調(diào)控通路演化過(guò)程提供了較為直接的證據(jù)。

研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析論證了文昌魚(yú)腸道內(nèi)存在區(qū)域化功能分割以及特定區(qū)域可能由ParaHox家族基因Pdx和Cdx定義。這兩個(gè)基因分別標(biāo)記脊椎動(dòng)物的中腸和后腸組織。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組顯示，文昌魚(yú)腸道有分泌類似脊椎動(dòng)物肽類激素Sst-like和PACAP/GCG多肽的內(nèi)分泌樣細(xì)胞簇及共表達(dá)Ilp1和Ilp2基因的細(xì)胞，且Pdx基因不在上述內(nèi)分泌類細(xì)胞中表達(dá)。其中，文昌魚(yú)Sst-like和PACAP/GCG高表達(dá)內(nèi)分泌樣細(xì)胞與斑馬魚(yú)內(nèi)分泌細(xì)胞類型表現(xiàn)出很強(qiáng)的整體轉(zhuǎn)錄組相似性。與脊椎動(dòng)物不同，這些文昌魚(yú)內(nèi)分泌樣細(xì)胞位于腸道的不同區(qū)域，均不表達(dá)脊椎動(dòng)物胰腺特異基因Pdx。

進(jìn)一步，Pdx突變體的腸道單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，文昌魚(yú)Pdx蛋白可能調(diào)節(jié)一些參與脊椎動(dòng)物胰腺發(fā)育的保守轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá)，而Pdx基因陽(yáng)性細(xì)胞簇沒(méi)有內(nèi)分泌細(xì)胞特征。相反地，Pdx基因標(biāo)記的文昌魚(yú)中腸細(xì)胞主要功能或是推動(dòng)食物顆粒在腸道內(nèi)移動(dòng)。

通過(guò)系統(tǒng)比較Ilp1、Ilp2及Ilpr基因突變品系，研究證實(shí)了文昌魚(yú)Pdx蛋白沒(méi)有直接調(diào)控Ilp1和Ilp2基因表達(dá)的能力。其中，Pdx表達(dá)僅限于成年文昌魚(yú)中腸的特定區(qū)域，而文昌魚(yú)Ilp1和Ilp2基因則不在這個(gè)區(qū)域表達(dá)?；蚯贸龑?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ilp1蛋白在控制幼魚(yú)身體生長(zhǎng)方面發(fā)揮類似脊椎動(dòng)物胰島素樣生長(zhǎng)因子的功能；與脊椎動(dòng)物胰島素不同，Ilp1和Ilp2基因表達(dá)水平對(duì)進(jìn)食的反應(yīng)較弱。同時(shí)，文昌魚(yú)Ilp1多肽能夠與文昌魚(yú)Igfbp蛋白產(chǎn)生微弱相互作用，與脊椎動(dòng)物Igf1和Igfbp蛋白互作的典型特征相似。

相關(guān)研究成果以Single-cell profiling of the amphioxus digestive tract reveals conservation of endocrine cells in chordates為題，發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后管理委員會(huì)博士后引進(jìn)項(xiàng)目等的支持。

論文鏈接

Ilp1、Ilp2和Ilpr蛋白功能結(jié)果及其演化

來(lái)源：中科院