靶向蛋白降解是新的藥物研發(fā)策略。這一策略利用細胞自身的降解機制，實現(xiàn)對特定蛋白質(zhì)的選擇性清除，在解決傳統(tǒng)藥物難以觸及的“不可成藥靶點”方面展現(xiàn)了潛力。

位于細胞表面的細胞膜蛋白，廣泛參與細胞識別、物質(zhì)運輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生命活動，是重要的藥物研發(fā)靶點。近年來，針對細胞膜蛋白，涌現(xiàn)出以LYTAC和AbTAC為代表的靶向降解技術(shù)。這些技術(shù)的基本原理是構(gòu)建雙功能分子，實現(xiàn)靶蛋白與細胞膜表面溶酶體穿梭受體或E3連接酶之間的物理綁定，并借助這些受體或酶的生物學(xué)活性，促進靶蛋白內(nèi)吞至溶酶體降解。但是，它們的降解效率和適用范圍受限于第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達，而強行“綁架”這些功能受體有可能導(dǎo)致潛在副作用。因此，開發(fā)不依賴第三方受體的細胞膜蛋白靶向降解技術(shù)至關(guān)重要。

1月9日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤與副研究員邵喜明組成的學(xué)科交叉團隊，在《自然-化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上發(fā)表了題為Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation的研究成果。該研究開發(fā)出全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術(shù)AUTAB。AUTAB通過將細胞自噬誘導(dǎo)分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，實現(xiàn)了在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。這為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發(fā)提供了新的廣譜適用策略。

這一技術(shù)的靈感源于自然界中病原體感染和細胞膜損傷后細胞自主啟動自噬進行清除的現(xiàn)象。該研究在篩選自噬誘導(dǎo)分子過程中發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于基因及藥物遞送的材料聚乙烯亞胺（PEI）能夠高效誘導(dǎo)類似的細胞自噬?；诖?，研究利用點擊化學(xué)方法將聚乙烯亞胺與能夠特異性識別目標膜蛋白的抗體共價連接，構(gòu)建出既能精準定位又能有效激活自噬機制的AUTAB分子，實現(xiàn)了對細胞膜蛋白的靶向降解。

進一步，為提升AUTAB技術(shù)的使用可及性和便利性，該研究開發(fā)了模塊化Nano-AUTAB系統(tǒng)。Nano-AUTAB系統(tǒng)中的PEI被共價連接在能夠識別抗體IgG的納米二抗上，在使用時通過搭配不同的細胞膜蛋白抗體即可實現(xiàn)對各種細胞膜蛋白的靶向降解，獲得了通用AUTAB分子，展現(xiàn)出更廣泛的應(yīng)用潛力。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金等的支持。

AUTAB分子的構(gòu)建原理和作用模式圖