近日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺祖細(xì)胞分化與增殖因子（PPDPF） 在慢性腎?。–KD）中具有關(guān)鍵的保護(hù)作用。該基因通過支持與維持細(xì)胞能量水平相關(guān)的酶活性，幫助保護(hù)腎臟細(xì)胞免受損害。相關(guān)研究成果已發(fā)表在**《Science Advances》** 期刊上。

慢性腎病全球影響重大，治療手段有限

慢性腎病是一種全球性健康問題，影響著約15%的人口，目前已成為全球第九大死亡原因。盡管醫(yī)學(xué)界對(duì)慢性腎病的研究不斷深入，但能夠有效減緩疾病進(jìn)展的治療手段仍然有限。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS） 已鑒定出近800個(gè)與腎功能相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。然而，超過90%的遺傳變異位于非編碼區(qū)，這意味著疾病早期的具體分子機(jī)制仍未完全厘清。

PPDPF基因與腎功能的關(guān)聯(lián)

PPDPF基因之所以被選為研究對(duì)象，是因?yàn)槠湓诖笠?guī)模人群研究中表現(xiàn)出與腎功能的高度基因組相關(guān)性。

研究人員分析了表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL） 數(shù)據(jù)，包括組織整體、特定細(xì)胞類型及元分析，發(fā)現(xiàn)與腎功能下降相關(guān)的遺傳變異同時(shí)伴隨PPDPF基因表達(dá)水平的變化。盡管PPDPF在其他生理和病理環(huán)境中已有研究，但此前尚未針對(duì)其在腎病中的作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

多組學(xué)研究揭示PPDPF的保護(hù)機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì)整合GWAS分析和多組學(xué)（multi-omic）數(shù)據(jù)，以探索慢性腎病的早期細(xì)胞損傷機(jī)制。

研究人員分析了小鼠模型和人類數(shù)據(jù)庫中的腎臟樣本：

• 小鼠實(shí)驗(yàn)：分別對(duì)健康對(duì)照組、手術(shù)誘導(dǎo)損傷1天后和5天后的腎組織進(jìn)行分析。
• 人類數(shù)據(jù)：采集了急性腎損傷（AKI）患者及供腎者的腎組織樣本，結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和整體RNA測(cè)序 數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。

PPDPF缺失加重腎損傷，NAD+ 代謝通路受影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在健康狀態(tài)下，PPDPF在近曲小管（proximal tubule）細(xì)胞中高度表達(dá)，并且在腎損傷的早期階段表達(dá)水平上調(diào)。

當(dāng)研究人員利用CRISPR-Cas9 技術(shù)構(gòu)建PPDPF敲除小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)缺乏該基因會(huì)導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能受損，NAD? 水平下降，從而加劇腎臟損傷。

在衰老、化學(xué)損傷和尿路梗阻 等多種慢性腎病模型中，PPDPF敲除小鼠的腎損傷更為嚴(yán)重。相反，過表達(dá)PPDPF的小鼠則表現(xiàn)出更好的線粒體功能、更高的NAD? 水平，并且纖維化和組織損傷標(biāo)志物減少。

研究還發(fā)現(xiàn)，給PPDPF缺失小鼠補(bǔ)充NAD?（而非其代謝前體NMN）可有效減少腎損傷。這進(jìn)一步表明，PPDPF在調(diào)控NAD? 代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了重要作用。

PPDPF或成為慢性腎病新型治療靶點(diǎn)

研究人員總結(jié)稱：“PPDPF是NAD? 代謝穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，在慢性腎病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用?！?這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向PPDPF可能成為未來治療腎纖維化和慢性腎病的新策略。

本研究不僅加深了對(duì)早期慢性腎病分子機(jī)制的理解，也為開發(fā)基于PPDPF的新型治療干預(yù)手段提供了科學(xué)依據(jù)。未來，進(jìn)一步的研究可能會(huì)推動(dòng)PPDPF相關(guān)療法的臨床轉(zhuǎn)化，為慢性腎病患者帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

Xiaoliang Fang et al, PPDPF preserves integrity of proximal tubule by modulating NMNAT activity in chronic kidney diseases,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adr8648

Shin-ichiro Imai, PPDPF: Preventing kidney disease through NAD + regulation,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adw6815

編輯：王洪

排版：李麗