近日，德國維爾茨堡大學馬克斯·普朗克系統(tǒng)免疫學研究小組取得突破性發(fā)現(xiàn)，識別出免疫反應中一個此前未知的重要階段，挑戰(zhàn)了長期以來關于“T細胞啟動”（T-cell priming）過程的傳統(tǒng)認知。相關研究成果已發(fā)表在《Science》雜志上，并有望為疫苗研發(fā)和細胞免疫療法提供新的思路。

此次研究由Wolfgang Kastenmüller和Georg Gasteiger兩位研究組負責人領導，團隊采用先進的顯微成像技術，追蹤病毒感染期間T細胞的激活與增殖過程。研究表明，免疫系統(tǒng)在擴大防御細胞數(shù)量的同時，其過程比以往理解的更加精準和有選擇性。

T細胞啟動存在“二階段”機制

T細胞是人體免疫系統(tǒng)中的關鍵防御細胞。當體內(nèi)受到感染時，具有特異性的稀有T細胞需要迅速增殖并分化，以尋找并清除感染細胞。傳統(tǒng)觀點認為，T細胞在淋巴結(jié)中與樹突狀細胞（DCs）接觸，識別抗原后即被激活，并隨后遷移并大規(guī)模增殖，成為效應細胞或記憶細胞。

然而，該研究首次揭示：T細胞激活其實包含兩個不同階段。第一階段激活較廣泛的一群特異性T細胞；而第二階段則通過重新篩選，從中挑選出對抗病原體最有效的T細胞進行進一步擴增。

“我們發(fā)現(xiàn)，T細胞的激活并非一次性過程，而是存在兩個階段，”文章共同第一作者之一Deeksha Seetharama指出。

“第二階段的關鍵作用是甄別并擴增那些識別病原體能力最強的T細胞，從而提高整體免疫應答的效率，”另一位共同第一作者Katarzyna Jobin補充說。

Kastenmüller表示：“過去的模型認為，T細胞一旦啟動，就會自動執(zhí)行功能。但我們現(xiàn)在看到，免疫系統(tǒng)還有一個關鍵的‘再選擇’過程，這是之前從未認識到的?！?/p>

新發(fā)現(xiàn)揭示T細胞“重新激活”與精準擴增機制

研究進一步發(fā)現(xiàn)，T細胞初次激活后，會進入一個“脫敏”期，大約持續(xù)兩到三天。在此期間，T細胞暫時無法響應T細胞受體（TCR）信號。隨后，它們進入第二階段，在特定淋巴結(jié)區(qū)域重新與樹突狀細胞接觸，并接受進一步指令。

這一過程依賴T細胞表面的CXCR3受體引導其遷移至“二次激活區(qū)”。在這里，它們與輔助性CD4 T細胞相遇，并接收由后者提供的關鍵信號分子IL-2。研究發(fā)現(xiàn)，只有能與抗原牢固結(jié)合的CD8 T細胞才能在該階段獲得足夠的IL-2信號，從而有效增殖。因此，在免疫反應高峰期，主要是這些“優(yōu)勝者”T細胞占據(jù)主導地位。

對癌癥免疫治療具有重要意義

該研究的另一亮點在于其對慢性感染和癌癥免疫治療的啟發(fā)作用。在這類疾病中，T細胞往往經(jīng)歷重復的激活與脫敏周期。研究結(jié)果有望用于優(yōu)化如CAR-T細胞治療等先進療法。

CAR-T細胞療法是一種將患者自身T細胞進行基因改造、賦予其識別腫瘤能力后再回輸?shù)闹委煼绞?，已廣泛應用于某些白血病和淋巴瘤。此次研究成果可幫助解釋為何這類治療在部分患者中療效不佳，并為提升其成功率提供潛在策略。

“我們希望這項研究能深化人們對T細胞功能機制的理解，并推動更有效的免疫治療手段發(fā)展，”Gasteiger總結(jié)道。

參考文獻：Katarzyna Jobin et al, A distinct priming phase regulates CD8 T cell immunity by orchestrating paracrine IL-2 signals,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adq1405

編輯：王洪

排版：李麗