復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授邵志敏、江一舟、楊文濤，副主任醫(yī)師李俊杰團(tuán)隊(duì)，首次系統(tǒng)揭示了影響新一代抗人表皮生長因子受體-2（HER2）抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物療效的腫瘤空間特征，并構(gòu)建了首個(gè)可以預(yù)測新一代抗HER2 ADC藥物療效的實(shí)用模型，為這類新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了有力參考工具。4月10日，相關(guān)研究發(fā)表于《癌細(xì)胞》，雜志同期配發(fā)評(píng)述，稱該研究“向著ADC的精準(zhǔn)應(yīng)用邁出了重要一步”。

“魔法子彈”亟需療效預(yù)測實(shí)用工具

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)分子特征可以細(xì)分為多種亞型。其中，HER2陽性乳腺癌是一類以HER2基因擴(kuò)增和過表達(dá)為特征的分子亞型，約占所有乳腺癌的15~20%，具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。

邵志敏表示：“HER2是乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因和預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)。隨著靶向治療藥物的突破性進(jìn)展，HER2陽性乳腺癌已成為實(shí)體瘤靶向治療研究的典范。”

近年來，以德曲妥珠單抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）為代表的新一代抗HER2 ADC藥物，正在重塑乳腺癌的臨床用藥格局。

“ADC藥物由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物三部分組成。”邵志敏解釋，相較于傳統(tǒng)化療“大范圍轟炸”的方式，ADC藥物治療就像是給“化療子彈”（細(xì)胞毒性藥物）加裝了自動(dòng)導(dǎo)航的“魔法”（單克隆抗體），將治療藥物精準(zhǔn)傳遞至腫瘤組織內(nèi)部，在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺滅腫瘤的同時(shí)，減少對(duì)正常器官和組織的損傷。

目前，乳腺癌的治療效果已經(jīng)取得顯著飛躍，在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，乳腺癌患者的五年總體生存率已經(jīng)達(dá)到93.6%。然而，仍有部分乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且相當(dāng)一部分為HER2陽性乳腺癌患者。

一大原因是，不同患者對(duì)新一代抗HER2 ADC藥物的敏感性存在顯著差異，其內(nèi)在機(jī)制涉及復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境特征，臨床上此仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，亟需能夠預(yù)測其療效的實(shí)用工具來指導(dǎo)患者的精準(zhǔn)用藥。

空間組學(xué)和AI技術(shù)助力

為突破乳腺癌的治療瓶頸，邵志敏領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)開展了II期乳腺癌新輔助治療平臺(tái)型臨床研究FASCINATE-N。

前期研究結(jié)果顯示，國產(chǎn)新一代ADC藥物SHR-A1811單藥方案的病理完全緩解（pCR）率達(dá)到63%，與標(biāo)準(zhǔn)四藥化療聯(lián)合“雙靶”方案療效相當(dāng)，且安全性總體可控，有望在未來成為抗HER2靶向治療的“新基石”。

基于新一代ADC藥物的藥理作用特點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)借助AI技術(shù)，系統(tǒng)解析了腫瘤的空間結(jié)構(gòu)。

結(jié)果顯示，腫瘤空間特征在HER2陽性乳腺癌患者中對(duì)ADC藥物SHR-A1811這一“魔法子彈”治療的反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并且在不同激素受體（HR）亞組中存在顯著差異。

在HR陰性亞組中，免疫微環(huán)境的空間特征與療效顯著相關(guān)，在療效較好的患者中，基線穿刺樣本中的免疫細(xì)胞更加富集，且免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的距離更短，免疫細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞巢的浸潤更加顯著。

在HR陽性亞組中，HER2強(qiáng)陽性腫瘤細(xì)胞的空間分布與療效的關(guān)系更為密切。在療效較好的患者的腫瘤中，HER2強(qiáng)陽性細(xì)胞的聚集程度更低，空間分布更加均勻，且這種成簇分布的空間特征，與腫瘤細(xì)胞中調(diào)高的腔面樣分子特征相關(guān)。

值得一提的是，上述腫瘤空間特征與傳統(tǒng)雙靶治療的療效無關(guān)，提示這些特征是新一代抗HER2 ADC藥物所特有的。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合了患者的臨床病理特征、H&E染色數(shù)字病理圖像和HER2 免疫組化染色數(shù)字病理圖像，并應(yīng)用AI方法提取和篩選關(guān)鍵變量，建立了能夠預(yù)測新一代ADC藥物SHR-A1811的實(shí)用模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的曲線下面積分別達(dá)到0.95和0.86。

邵志敏表示，該研究首次系統(tǒng)地揭示了腫瘤空間特征對(duì)新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進(jìn)一步研究該類藥物的敏感和耐藥機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，研究中建立的模型則為這類新型藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了參考工具。

相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.017

來源：中國科學(xué)報(bào)