乳腺癌可以說是女性中最常見的惡性腫瘤之一，我國每年約有30萬女性被診斷為乳腺癌。其早期死亡率為10%-20%，而晚期，特別是廣泛轉(zhuǎn)移的患者，死亡率高達(dá)90%。在乳腺癌的治療過程中，一大難題是腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤不足。免疫細(xì)胞在腫瘤周圍不斷“游走”，卻難以深入腫瘤核心區(qū)域，導(dǎo)致免疫治療效果有限。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合三亞華大生命科學(xué)研究院等在國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了最新研究成果。研究人員利用華大自主研發(fā)的超高通量測序平臺DNBSEQ-T7和DNBSEQ-Tx、單細(xì)胞組學(xué)平臺DNBeLab C4、時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，分析了30例手術(shù)切除的乳腺腫瘤樣本，構(gòu)建了乳腺腫瘤的單細(xì)胞分辨率時空圖譜，并發(fā)現(xiàn)小靜脈平滑肌細(xì)胞和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞可促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤區(qū)浸潤，從而提高患者生存率。這是迄今為止對所有分子亞型乳腺癌空間結(jié)構(gòu)最全面的解析，助力提高乳腺癌患者免疫治療療效。

Nature Communications官網(wǎng)截圖

研究團(tuán)隊(duì)分析了來自23例乳腺癌患者的30個新鮮冷凍組織，包括23例原發(fā)性乳腺癌和7例配對的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（也就是23個乳腺腫瘤樣本和7個乳腺癌擴(kuò)散后轉(zhuǎn)移到的淋巴結(jié)），涵蓋了所有四種分子亞型。通過將時空組學(xué)、單細(xì)胞組學(xué)與影像學(xué)的結(jié)合，揭示了原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中各種細(xì)胞的具體分布，從而進(jìn)一步明確了腫瘤微環(huán)境的精細(xì)結(jié)構(gòu)。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞占樣本的絕大多數(shù)，平均為56%?；|(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的比例相當(dāng)，在5%至10%之間。值得注意的是，與原發(fā)腫瘤相比，配對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌變區(qū)域中免疫細(xì)胞T/NK和B細(xì)胞浸潤顯著增加。

分析流程圖

為了研究脈管微環(huán)境的變化，研究團(tuán)隊(duì)還對乳腺癌樣本中的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中的小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和小靜脈平滑肌細(xì)胞在空間上緊密連接（也就是科學(xué)家常說的空間共定位），且這種共定位能夠促進(jìn)B、T和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞向腫瘤區(qū)域浸潤，從而提高病人的生存率。

那么，它們是如何實(shí)現(xiàn)這一作用的呢？研究發(fā)現(xiàn)，小靜脈平滑肌細(xì)胞通過釋放趨化因子，吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入小靜脈微環(huán)境。與此同時，小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞和小靜脈平滑肌細(xì)胞緊密互動，促進(jìn)了小靜脈平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的近距離通訊，最終促進(jìn)了免疫細(xì)胞的激活和滲透，參與腫瘤內(nèi)的抗腫瘤反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)也通過實(shí)驗(yàn)對上述機(jī)制進(jìn)行了驗(yàn)證。

小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和小靜脈平滑肌細(xì)胞協(xié)同作用增加淋巴細(xì)胞外滲的假設(shè)模型

本研究是迄今為止對所有亞型人類乳腺癌空間結(jié)構(gòu)最全面的解析，為乳腺癌的免疫治療提供了新的研究方向和策略，如有效的脈管靶向治療等，通過深入探討乳腺癌微環(huán)境中的脈管系統(tǒng)，研究不僅揭示了新的免疫治療靶點(diǎn)，也為未來提高免疫治療療效提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

華大時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq是本研究順利完成的基礎(chǔ)，其納米級分辨率能夠更準(zhǔn)確地描繪腫瘤脈管系統(tǒng)，從而為乳腺癌免疫治療的精準(zhǔn)分析和靶向治療研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。近年來，Stereo-seq在生長發(fā)育、腦科學(xué)、疾病研究、植物研究等領(lǐng)域取得了眾多突破進(jìn)展，助力研究人員在Cell、Science、Nature等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表文章110余篇。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院應(yīng)建明教授、孫楠教授、三亞華大生命科學(xué)研究院方曉東研究員、岳震研究員為論文通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王昕教授、王占宇博士、袁培博士、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院廖啟軍博士、三亞華大生命科學(xué)研究院梅俊譜博士、深圳華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生張銀為論文共同第一作者。本研究已通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理審批。

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-58511-0

編輯：李麗