肝臟被譽為人體的“代謝控制塔”，在轉(zhuǎn)化營養(yǎng)物、儲存脂肪和解毒等關(guān)鍵生命活動中發(fā)揮核心作用。然而，全球超過三分之一人口正受到包括代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）在內(nèi)的肝臟疾病威脅，若病情發(fā)展，將嚴重損害肝臟功能。

近日，《自然》（Nature）期刊發(fā)表的一項研究中，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的科學(xué)家公布了一種突破性方法：在短短3至4周內(nèi)，將極難擴增的人類肝臟類器官（hepatocyte organoids）實現(xiàn)百萬倍增殖，同時維持關(guān)鍵肝臟功能。該研究由慶應(yīng)大學(xué)醫(yī)學(xué)部的五十嵐亮（Ryo Igarashi）和小田真由美（Mayumi Oda）領(lǐng)銜，佐藤俊郎教授（Prof. Toshiro Sato）為通訊作者。

“這些類器官或許是目前實驗室中最接近真實肝臟多功能性的模型，”佐藤教授表示。

傳統(tǒng)上，肝細胞（hepatocytes）在實驗室中為了生存和擴增，常常會逐漸轉(zhuǎn)化為類似膽管上皮細胞（cholangiocytes）的狀態(tài)，真正的肝功能僅維持1至2周。因此，要同時實現(xiàn)長期增殖與功能表達，成為科學(xué)界一大挑戰(zhàn)。

研究團隊此次采用直接來自患者、經(jīng)過冷凍保存的人類成體肝細胞為基礎(chǔ)，通過添加炎癥相關(guān)信號蛋白oncostatin M進行處理，使類器官實現(xiàn)前所未有的快速擴增。相比以往幾乎無擴增的結(jié)果，這一方法讓類器官持續(xù)生長達3個月，存活時間超過半年，且始終保有分化潛能。

不僅如此，研究團隊還建立了全新的分化誘導(dǎo)方法，通過使用調(diào)節(jié)肝功能的激素，使類器官能夠合成包括葡萄糖、尿素、膽汁酸、膽固醇和甘油三酯等多種關(guān)鍵代謝產(chǎn)物。其中，白蛋白（albumin）的分泌水平超過以往研究，接近人體正常肝細胞水平。此外，類器官還能形成微小膽汁管道網(wǎng)絡(luò)，實現(xiàn)膽汁酸的轉(zhuǎn)運。

“oncostatin M的發(fā)現(xiàn)，是類器官研究中的一大突破，”佐藤指出，“目前我們已知的可促使干細胞形成并擴增類器官的分子非常有限，這一新因子為開發(fā)更多類型的類器官帶來了新機會。”

研究的另一個重大亮點，是在動物模型中的應(yīng)用前景。當(dāng)團隊將人類肝臟類器官注射至免疫缺陷、肝功能受損的小鼠體內(nèi)時，這些類器官成功替代了原有肝細胞，部分恢復(fù)了小鼠的肝功能。

這項成果對肝臟再生治療具有深遠意義。盡管肝臟是全球最急需移植的器官之一，但由于離體后迅速退化，供體器官極度短缺。目前雖然有嘗試將肝細胞冷凍保存用于移植，但成效有限。佐藤教授認為，通過類器官技術(shù)將冷凍細胞重新激活為可擴增狀態(tài)，或?qū)槲磥淼脑偕t(yī)學(xué)提供新材料。

“我們已經(jīng)證明，人類肝類器官可以在小鼠體內(nèi)成功移植；但若要實現(xiàn)人類肝臟再生，則需要將類器官的擴增規(guī)模提升至千億級別，”他說，“一旦實現(xiàn)，這將是肝移植領(lǐng)域的革命性突破?！?/p>

在更短期內(nèi)，該技術(shù)也將極大促進肝病新藥研發(fā)。目前制藥企業(yè)多采用來自人類捐贈者的肝細胞用于藥物毒性測試，但這些細胞在體外數(shù)日后功能即快速喪失，且每小瓶價格高達10萬至30萬日元（約合670至2000美元），質(zhì)量參差不齊。

相比之下，肝類器官在功能穩(wěn)定性和批間一致性上更具優(yōu)勢。研究顯示，這些類器官在不添加外源脂質(zhì)的情況下自主產(chǎn)生脂肪顆粒，在使用MASLD治療藥物處理后消失，更真實地模擬了疾病進展過程。此外，研究團隊還利用基因編輯手段成功構(gòu)建**鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥（ornithine transcarbamylase deficiency）**的疾病模型，為遺傳性肝病研究開辟新路徑。

展望未來，佐藤團隊表示，接下來的目標包括進一步提升類器官增殖倍率，并引入其他肝臟細胞類型，以構(gòu)建更復(fù)雜、更接近真實肝臟的類器官系統(tǒng)。

參考文獻：Ryo Igarashi et al, Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/s41586-025-08861-y.?www.nature.com/articles/s41586-025-08861-y

編輯：王洪

排版：李麗