據(jù)肽度TIMEDOO獲悉，近日，北京華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，通過華大自主研發(fā)的時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq和單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，首次鑒定出人類頸動脈粥樣硬化斑塊中三級淋巴器官（PTLOs）的存在，為深入理解動脈粥樣硬化的免疫機制提供了關(guān)鍵資源，并為精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的潛在靶點。成果發(fā)表于《自然-心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）。

《自然-心血管研究》官網(wǎng)截圖

晚期動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)是急性心腦血管事件發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，過往研究已經(jīng)證明，動脈粥樣硬化斑塊的形成不僅與機體脂質(zhì)代謝異常有關(guān)，還與免疫系統(tǒng)異?；罨把装Y因子與血管細(xì)胞之間的相互作用密切相關(guān)。目前，雖然固有免疫（非特異性免疫）的參與已被廣泛認(rèn)知，但適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，特別是B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答在斑塊穩(wěn)定性調(diào)控中的作用機制仍不清楚。

發(fā)現(xiàn)隱藏的免疫戰(zhàn)場：首次鑒定PTLOs的存在

研究運用單細(xì)胞RNA測序與時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，成功構(gòu)建了人類頸動脈粥樣硬化斑塊的高分辨率單細(xì)胞空間圖譜。通過系統(tǒng)分析，團(tuán)隊首次在人類動脈斑塊中鑒定出三級淋巴器官^[1]（PTLOs）的存在，其呈現(xiàn)出淋巴細(xì)胞顯著空間聚集、缺乏典型生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)特征、活躍的B細(xì)胞免疫應(yīng)答等特征。

這些發(fā)現(xiàn)為深入理解動脈粥樣硬化斑塊局部適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)控機制提供了重要證據(jù)。

精確鑒定斑塊中三級淋巴器官（PTLOs）結(jié)構(gòu)

斑塊中三級淋巴器官的形成機制

在慢性刺激下，基質(zhì)細(xì)胞會向淋巴組織構(gòu)建細(xì)胞轉(zhuǎn)化，淋巴組織構(gòu)建細(xì)胞會產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，以吸引和保留免疫細(xì)胞，形成三級淋巴器官（TLOs）。此次研究發(fā)現(xiàn)，在人頸動脈斑塊中，成纖維樣的平滑肌細(xì)胞通過激活NF-κB信號通路，高表達(dá)趨化因子及黏附分子，以此通過趨化因子吸引B細(xì)胞的有序聚集，進(jìn)一步形成斑塊中三級淋巴器官（PTLOs）。

揭秘B細(xì)胞在人頸動脈斑塊中的多樣性

研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊中的效應(yīng)B細(xì)胞主要通過“異位生發(fā)中心反應(yīng)”形成，同時其B細(xì)胞受體出現(xiàn)顯著擴增和多樣化，表明這些B細(xì)胞在局部經(jīng)歷克隆選擇，可能生成針對斑塊抗原的特異性抗體。

周圍血管脂肪組織被認(rèn)為是血管的“第四層”，近年來逐漸被認(rèn)識為心血管免疫調(diào)控的重要場所。研究首次發(fā)現(xiàn)，斑塊中的B細(xì)胞與周圍血管脂肪組織中的B細(xì)胞存在共同線粒體克隆亞群，表明斑塊與脂肪組織的免疫細(xì)胞可能存在遷移與互動。這些發(fā)現(xiàn)為“周圍血管脂肪組織-斑塊免疫軸”的存在提供了分子證據(jù)。

Stereo-seq揭示PTLOs中的B細(xì)胞受體克隆多樣性

臨床關(guān)聯(lián)與轉(zhuǎn)化意義

團(tuán)隊基于臨床分析發(fā)現(xiàn)，斑塊中三級淋巴器官的存在與患者是否出現(xiàn)腦卒中等癥狀密切相關(guān)，是癥狀性頸動脈狹窄的獨立風(fēng)險因素。這一現(xiàn)象可能與斑塊中三級淋巴器官中效應(yīng)B細(xì)胞分泌的IgG抗體激活巨噬細(xì)胞功能相關(guān)，為未來動脈粥樣硬化的臨床診斷和干預(yù)提供了潛在的治療靶點。

利用單細(xì)胞時空組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊全面而深入地闡明了頸動脈斑塊中三級淋巴器官的特征、功能和臨床意義，為今后有關(guān)動脈粥樣硬化和血管斑塊的研究提供了全新的研究視角。此外還為研究和治療與血管斑塊相關(guān)的臨床疾病的策略提供了有價值的見解。

北京協(xié)和醫(yī)院來志超副主任醫(yī)師、孔德強博士研究生、李康主治醫(yī)師，華大生命科學(xué)研究院王岳副研究員和李青松助理研究員為論文共同第一作者。北京協(xié)和醫(yī)院血管外科劉暴主任醫(yī)師、華大生命科學(xué)研究院劉心研究員和鄧子卿研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)科研基金等資助。本研究獲得了北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會和華大科技倫理委員會的批準(zhǔn)（No. JS-2966, No. I-22PJ019, No. BGI-IRB 23193-T1）。符合條件的受試者在加入本研究前均簽署了書面知情同意書。所有患者同意公布數(shù)據(jù)。所有人類遺傳資源信息已向科技部事先報告并提交備份。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58079-9

三級淋巴器官：非生理條件下，后天產(chǎn)生于非淋巴組織中的有序免疫細(xì)胞聚集體，被稱為三級淋巴器官（TLOs），常見于自身免疫性疾病、慢性感染、癌癥所致的慢性炎癥組織中。PTLOs為斑塊中發(fā)現(xiàn)的淋巴組織增生。

編輯：李麗