腫瘤究竟是一種什么疾??？

每當(dāng)中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（以下簡稱杭州醫(yī)學(xué)所）、浙江省腫瘤醫(yī)院教授胡海被問到這個問題，他除了告訴大家，腫瘤本質(zhì)上是一種基因病，也不忘強(qiáng)調(diào)，腫瘤還是一種代謝病。因?yàn)槿魏文[瘤想要真正生長、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，都需要代謝的配合，為它們提供物質(zhì)和能量。

最近，胡海團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位的科研人員研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞竟能利用一種常見的代謝物質(zhì)——精氨酸，上演一場堪比諜戰(zhàn)大片的“策反行動”，將原本協(xié)助剿滅癌細(xì)胞的免疫戰(zhàn)士徹底策反成“叛徒”。

這場一直在腫瘤微環(huán)境中上演的“暗戰(zhàn)”，經(jīng)由發(fā)表在《癌細(xì)胞》上的研究論文第一次被完整呈現(xiàn)出來。

雙面特工

作為常年聚焦乳腺癌代謝研究的臨床科學(xué)家，胡海對精氨酸自然不陌生。

精氨酸是一種可以從多方面影響癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的關(guān)鍵代謝物。在癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的對抗戰(zhàn)中，精氨酸可以被視為一種戰(zhàn)略資源，攻防雙方都可以策略性地利用它來達(dá)到各自的目的。

一方面，癌細(xì)胞可以利用精氨酸進(jìn)行蛋白質(zhì)合成，讓自己不斷生長增殖；另一方面，精氨酸也可以幫助抗腫瘤的主力——T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)其抗癌潛力。

可見，在這場腫瘤戰(zhàn)爭中，精氨酸就是一個雙面特工。

但目前關(guān)于精氨酸的認(rèn)知主要來自實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。在人體中，這兩種相互矛盾的作用究竟哪一種起主導(dǎo)？能決定這場戰(zhàn)爭最終走向的又是什么？

近年來，胡海團(tuán)隊(duì)在臨床樣本分析時，有了一些重要的發(fā)現(xiàn)。

他們檢測了608名乳腺癌患者血清的氨基酸水平后發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌患者的精氨酸水平顯著升高，并且精氨酸水平與腫瘤分期高度正相關(guān)。

對乳腺癌的單細(xì)胞圖測序分析顯示，精氨酸生物合成的關(guān)鍵酶ASS1表達(dá)主要定位于腫瘤細(xì)胞，其在晚期腫瘤組織中異常高表達(dá)，這說明，癌細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中精氨酸的主要“生產(chǎn)基地”。

可問題來了?！半m然癌細(xì)胞生產(chǎn)了大量精氨酸，但我們看到它自己消耗掉的精氨酸卻很少，這跟以往的文獻(xiàn)報道不一樣?！焙０偎疾坏闷浣?。

癌細(xì)胞不要的精氨酸到底去哪兒了？它干了什么，才導(dǎo)致患者的腫瘤快速發(fā)展？順著一連串科學(xué)問題，胡海團(tuán)隊(duì)完整破解了一場腫瘤組織的“陰謀”。

代謝陰謀

已有研究表明，巨噬細(xì)胞是一類非常獨(dú)特的免疫細(xì)胞，它在不同情況下可以分化為抗腫瘤（M1樣）或促腫瘤（M2樣）兩種截然不同的表型。而精氨酸就可以“馴化”巨噬細(xì)胞向“壞”的方向發(fā)展來幫助腫瘤。

不過，此次研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞本身幾乎沒有生產(chǎn)精氨酸的能力，正是它們消耗了大部分癌細(xì)胞生產(chǎn)的精氨酸，目的是“策反”免疫細(xì)胞“棄明投暗”。

而在這場暗戰(zhàn)中，精氨酸還不是最直接的致命武器。

在巨噬細(xì)胞內(nèi)部，攝取的精氨酸被精氨酸酶代謝，這個過程強(qiáng)烈地驅(qū)動了多胺生物合成通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多胺水平升高，進(jìn)而成功激活了關(guān)鍵的核受體PPARγ。這個被解除封印的基因立即啟動，將巨噬細(xì)胞改造成了M2型“叛徒”。

不僅如此，這些“叛徒”繼續(xù)和激活的PPARγ沆瀣一氣，釋放出PD-L1、IL10、TGFB1等免疫抑制劑，讓抗癌主力CD8 T淋巴細(xì)胞失效。

這場有關(guān)免疫逃逸的“無間道”大戲就發(fā)生在腫瘤微環(huán)境中。

胡海告訴《中國科學(xué)報》，腫瘤并不是孤立存在的，而是存在于一個復(fù)雜的“生態(tài)系統(tǒng)”中。

“本質(zhì)上說，腫瘤的生物學(xué)行為都是由腫瘤細(xì)胞自身驅(qū)動的，特別是各種各樣的基因突變、甲基化等，但腫瘤最終能否真正表現(xiàn)出惡性行為，比如增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、耐藥等，還取決于它和微環(huán)境之間博弈的結(jié)果?！?/p>

腫瘤微環(huán)境包含了多種細(xì)胞類型，比如癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、不同類型的T細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞等，它們之間存在著多種影響腫瘤發(fā)展的代謝交互。如果能精準(zhǔn)地找到主導(dǎo)腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵代謝途徑，就可以開發(fā)靶向治療策略。這也是胡海團(tuán)隊(duì)堅持腫瘤代謝研究的初衷。

目前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從精氨酸代謝機(jī)制中找到了抑制乳腺癌生長的新思路。無論是敲低PPARG轉(zhuǎn)錄激活所需的胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG），或是使用抑制劑靶向細(xì)胞間的精氨酸-多胺代謝軸，都能最終通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來抑制腫瘤生長。

胡海還透露，團(tuán)隊(duì)在動物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，最近FDA批準(zhǔn)的一種可部分抑制腦膠質(zhì)瘤進(jìn)展的藥物，對阻斷腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞之間的精氨酸代謝可以起積極作用，再聯(lián)合免疫治療，有希望成為治療乳腺癌的新策略。

“未來我們還需要找到符合這一治療策略的生物標(biāo)志物，比如腫瘤合成精氨酸的關(guān)鍵酶ASS1，從而將這一治療方案精準(zhǔn)對應(yīng)到真正適用的人群，真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療?！?/p>

從實(shí)驗(yàn)室到臨床

有心人也許會問，這場代謝陰謀里還有一個“bug”。已有文獻(xiàn)曾提出，精氨酸也可以支持T細(xì)胞的抗腫瘤功能，這一作用為何消失了？

胡海團(tuán)隊(duì)通過整合小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床腫瘤樣本分析，也找到了答案。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠免疫系統(tǒng)正常時，補(bǔ)充精氨酸會促進(jìn)腫瘤發(fā)展；而在巨噬細(xì)胞或T細(xì)胞缺陷的免疫缺陷模型中，即使補(bǔ)充精氨酸，小鼠的乳腺癌生長也沒有顯著變化。最終，科研人員在進(jìn)一步對臨床病人的數(shù)據(jù)分析中確認(rèn)，巨噬細(xì)胞利用精氨酸的競爭力比T細(xì)胞更強(qiáng)，這就導(dǎo)致精氨酸促癌作用占據(jù)了主導(dǎo)地位。

通過這項(xiàng)研究不難看出，已有關(guān)于精氨酸的基礎(chǔ)研究報道與臨床觀察分析的結(jié)果存在差異。對此，論文共同通訊作者、杭州醫(yī)學(xué)所特聘研究員李洪德解釋：“實(shí)驗(yàn)室研究容易關(guān)注精氨酸代謝對某一類細(xì)胞功能的影響，這些研究結(jié)果是重要的，也是相對獨(dú)立的，缺乏對不同類型細(xì)胞間通訊的考慮，而人體真實(shí)的腫瘤環(huán)境卻是復(fù)雜的，因此要從整體全面的角度分析科學(xué)問題，研究手段和研究模型也要更加接近臨床的實(shí)際情況。”

“從實(shí)驗(yàn)室到臨床”，是醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的根本要求，它需要相向而行。但在現(xiàn)實(shí)中，基礎(chǔ)研究常常脫離臨床，而對大部分醫(yī)生而言，很難從臨床現(xiàn)象中提煉出真正的科學(xué)問題。

胡海坦言，要想彌合兩個群體之間的“鴻溝”，其實(shí)沒有特殊的路徑，“就得經(jīng)常見面、聊天，互相了解最近都在關(guān)注什么問題”。

作為臨床-科研復(fù)合型的醫(yī)學(xué)工作者，胡海始終堅持臨床工作與基礎(chǔ)研究相結(jié)合的工作模式。他告訴《中國科學(xué)報》，杭州醫(yī)學(xué)所共有8個研究中心，每一個研究中心都有臨床醫(yī)生參與其中，且形成了工作機(jī)制，醫(yī)生和研究所PI每周都有固定時間去彼此單位“上班”?！爸挥羞@樣，才有機(jī)會更加迅速地將臨床問題轉(zhuǎn)化成科學(xué)問題，再找到科學(xué)的解決手段，回歸臨床，形成閉環(huán)?！?/p>

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.015

來源：《癌細(xì)胞》《中國科學(xué)報》