癌癥治療正迎來新的突破。法國居里研究所（Institut Curie）、法國國家科學(xué)研究中心（CNRS）和國家健康與醫(yī)學(xué)研究所（Inserm）組成的研究團(tuán)隊(duì)，近日在《自然》（Nature）期刊發(fā)表論文，宣布開發(fā)出一類全新的小分子藥物，能夠通過破壞癌細(xì)胞膜引發(fā)細(xì)胞死亡，為解決癌癥轉(zhuǎn)移難題提供了全新思路。

目前主流抗癌療法主要針對快速增殖的原發(fā)腫瘤細(xì)胞，但對那些能夠適應(yīng)現(xiàn)有治療、具有高度轉(zhuǎn)移潛能的特定癌細(xì)胞效果有限，而“癌癥轉(zhuǎn)移”正是導(dǎo)致約70%癌癥死亡的主要原因。

此次研究聚焦于一種被稱為“藥物耐受持續(xù)癌細(xì)胞（drug-tolerant persister cancer cells）”的特殊細(xì)胞群體。這些細(xì)胞具有高度轉(zhuǎn)移能力，表面富含CD44蛋白，使其能攝取更多鐵元素，增強(qiáng)適應(yīng)性和侵襲性。

正因?yàn)殍F含量高，這類細(xì)胞對一種稱為“鐵死亡”（ferroptosis）的細(xì)胞死亡機(jī)制更為敏感。鐵死亡是由鐵催化引發(fā)的脂質(zhì)過氧化過程，會(huì)破壞細(xì)胞膜，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

研究由居里研究所生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Institut Curie/CNRS/Inserm）領(lǐng)導(dǎo)，Rapha?l Rodriguez博士團(tuán)隊(duì)開發(fā)了創(chuàng)新性化學(xué)方法，揭示了鐵在溶酶體（lysosome）中與過氧化氫反應(yīng)，生成高活性的氧自由基，從而損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。隨著這一過程在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，其他細(xì)胞器的膜也會(huì)受到影響，最終導(dǎo)致細(xì)胞無法修復(fù)而死亡。

基于上述發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)成功合成出一類能夠激活鐵死亡的新型小分子，稱為“磷脂降解劑（phospholipid degraders）”。這類分子由兩個(gè)關(guān)鍵部分組成：一部分能夠靶向并進(jìn)入癌細(xì)胞膜和溶酶體，另一部分則增強(qiáng)鐵的反應(yīng)活性，從而引發(fā)鐵死亡機(jī)制。

其中一種代表性分子命名為Fento-1（fentomycin），具有熒光特性，使科學(xué)家能借助高分辨顯微鏡觀察其在細(xì)胞中的分布，確認(rèn)其定位于溶酶體。

在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的動(dòng)物模型中，F(xiàn)ento-1顯著抑制腫瘤生長；在來自胰腺癌和肉瘤患者的腫瘤活檢中，也顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性反應(yīng)。值得一提的是，這兩種癌癥對傳統(tǒng)化療手段的敏感性較差，F(xiàn)ento-1的效果因此尤為突出。

雖然目前研究仍處于臨床前階段，但初步結(jié)果顯示，這種通過誘導(dǎo)鐵死亡的新策略有望成為現(xiàn)有化療方案的重要補(bǔ)充，特別是在對抗具有高度轉(zhuǎn)移性和耐藥性的癌細(xì)胞方面。

據(jù)悉，Rapha?l Rodriguez博士因該項(xiàng)研究獲頒2024年貝當(dāng)古舒樂基金會(huì)（Bettencourt Schueller Foundation）“Impulscience”科研獎(jiǎng)。

參考文獻(xiàn)：Rapha?l Rodriguez et al, Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/s41586-025-08974-4.?www.nature.com/articles/s41586-025-08974-4

編輯：王洪

排版：李麗