近日，索爾克研究所（Salk Institute）的一項(xiàng)最新研究顯示，一類名為“雌激素相關(guān)受體（Estrogen-related receptors, ERRs）”的蛋白質(zhì)，在調(diào)控肌肉細(xì)胞能量代謝方面起著關(guān)鍵作用，有望成為治療肌肉疲勞和代謝障礙的新靶點(diǎn)。相關(guān)成果已于2025年5月12日發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）》。

細(xì)胞內(nèi)的線粒體被稱為“能量工廠”，將攝入的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為可供細(xì)胞使用的能量。這一過程對于需大量能量的肌肉細(xì)胞尤為重要。然而，約每5000人中就有1人天生患有線粒體功能障礙，隨著年齡增長或受到癌癥、多發(fā)性硬化、心臟病和癡呆等疾病影響，也有更多人出現(xiàn)代謝功能異常。

該研究由索爾克研究所發(fā)育生物學(xué)教授、March of Dimes講席教授羅納德·埃文斯（Ronald Evans）領(lǐng)銜。他指出：“雌激素相關(guān)受體與傳統(tǒng)的雌激素受體結(jié)構(gòu)相似，但其功能長期以來并不明確。我們實(shí)驗(yàn)室早在1988年便首次發(fā)現(xiàn)了這一受體，并揭示了其在能量代謝中的作用?！?/p>

此次，埃文斯團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雌激素相關(guān)受體在運(yùn)動過程中能夠調(diào)動肌肉細(xì)胞增加線粒體數(shù)量，并提升其能量輸出水平。研究人員進(jìn)一步提出，開發(fā)能夠激活該類受體的藥物，有望成為改善諸如肌營養(yǎng)不良等代謝性肌肉疾病的有效手段。

研究第一作者范薇薇（Weiwei Fan）表示：“鍛煉是刺激線粒體生成的重要信號，但對于代謝功能障礙或肌肉衰弱的患者來說，運(yùn)動并非易事。因此我們想找到一種替代鍛煉的方法，從分子層面啟動線粒體的生物合成?！?/p>

為驗(yàn)證雌激素相關(guān)受體是否在這一過程中發(fā)揮作用，研究人員對小鼠肌肉組織中的三種ERR（α、β、γ）受體進(jìn)行了基因敲除。結(jié)果顯示，盡管α型是最常見的受體，僅敲除α型對肌肉影響有限；但若同時敲除α型和僅占總ERR 4%的γ型受體，則會嚴(yán)重破壞線粒體的形態(tài)和功能，顯著降低其活性。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，α型ERR對運(yùn)動誘導(dǎo)的線粒體生成至關(guān)重要。研究人員讓小鼠在機(jī)械跑輪上運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)缺失α型ERR會完全阻斷運(yùn)動引發(fā)的線粒體增生。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了ERRα在肌肉適應(yīng)運(yùn)動過程中的核心作用。

此前的研究表明，PGC1α是調(diào)控線粒體生成的關(guān)鍵因子，但其無法直接與DNA結(jié)合，必須依賴“合作伙伴”蛋白。而此次研究發(fā)現(xiàn)，PGC1α正是與ERRα協(xié)同工作，共同激活線粒體能量基因。而ERRα可直接與DNA結(jié)合，因此成為更具藥物開發(fā)潛力的靶點(diǎn)。

“激活雌激素相關(guān)受體，不僅有助于提升肌肉的能量供應(yīng)，還可能帶來全身性的代謝改善，包括心臟與大腦?！狈掇鞭毖a(bǔ)充道。

研究團(tuán)隊(duì)下一步將深入探究α型與γ型ERR的調(diào)控機(jī)制，以期拓展更多潛在的治療路徑。

此次研究的其他合作者包括索爾克研究所的王慧、Lillian Crossley、何明曉、Hunter Robbins、Chandra Koopari、戴陽、Morgan Truitt、Ruth Yu、Annette Atkins、Michael Downes；俄克拉荷馬大學(xué)的吳太奎（Tae Gyu Oh）；以及澳大利亞悉尼大學(xué)的Christopher Liddle。

參考文獻(xiàn)：Weiwei Fan et al, Estrogen-related receptors regulate innate and adaptive muscle mitochondrial energetics through cooperative and distinct actions,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2426179122

編輯：王洪

排版：李麗