英矽智能科研團隊借助人工智能（AI）驅(qū)動的靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics和生成化學平臺Chemistry42，設(shè)計出了一種新型ENPP1小分子抑制劑，該分子在臨床前模型中被證實可更高效、更安全地調(diào)節(jié)cGAS-STING通路，展現(xiàn)了作為創(chuàng)新免疫治療策略的廣闊前景。5月23日，相關(guān)研究發(fā)表于《自然-通訊》。

免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為腫瘤治療帶來了革命性的改變，使多種惡性腫瘤患者獲得了顯著的臨床獲益。然而，目前接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，只有約10%至35%能夠獲得持久且顯著的治療反應，亟需開發(fā)更具創(chuàng)新性和有效性的治療策略。

cGAS-STING通路是連接天然免疫與適應性免疫反應的關(guān)鍵橋梁，且激活后能夠誘導腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯，從而有效抑制腫瘤的發(fā)生與早期進展，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域備受關(guān)注的新興治療靶點。然而，將cGAS-STING通路的生物學機制成功轉(zhuǎn)化為安全有效的治療手段仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

為解決此難題，研究團隊以外核苷酸焦磷酸酶ENPP1為突破口。此前研究表明，靶向ENPP1可精準調(diào)控腫瘤中的 STING通路，從而實現(xiàn)有效且可控的抗腫瘤免疫。

研究團隊基于PandaOmics平臺，對與ENPP1失調(diào)相關(guān)的適應癥進行了系統(tǒng)性識別和排序，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細胞癌（HCC）、急性髓性白血病等多種癌癥，均出現(xiàn)了ENPP1的明顯高表達。進一步分析結(jié)果表明，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯(lián)合使用，是值得探索的潛在治療策略。

在此基礎(chǔ)上，研究團隊以已知的ENPP1抑制劑為起點，采用Chemistry42基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）方法，從頭生成創(chuàng)新化合物，僅用3個月就高效獲得了苗頭化合物分子系列。經(jīng)過多輪優(yōu)化和迭代，研究人員篩選得到了ISM5939，該化合物具有良好的ENPP1抑制選擇性和效力。

實驗流程圖示。圖片由研究團隊提供

臨床前數(shù)據(jù)顯示，ISM5939在與多種療法聯(lián)用時表現(xiàn)出良好的療效，與抗PD-1療法、化療、PARP抑制劑等聯(lián)合使用時，療效均得到改善。此外，與直接STING激動劑相比，ISM5939的安全性更佳。

論文通訊作者、英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov介紹， 本項研究中展示了將生物學、計算科學與AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計深度結(jié)合，為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。他期待ISM5939的研發(fā)過程能夠為業(yè)界帶來啟發(fā)，并推動新一代創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，釋放STING靶向療法的潛力，進一步為免疫治療帶來更多新選擇。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0

來源：中國科學報