盡管非小細胞肺癌（NSCLC）治療持續(xù)面臨挑戰(zhàn)，但斯坦福大學一項最新研究指出，患者對免疫治療的反應或許與腫瘤周圍免疫細胞的空間分布密切相關。這項研究發(fā)現(xiàn)，某些免疫細胞在腫瘤中的空間排列能有效預測免疫治療效果，其準確性甚至超過目前廣泛使用的生物標志物檢測方法。

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，其中超過八成為非小細胞類型。近年來，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）為部分患者帶來了希望，但有效率僅為27%至45%。臨床上常用的預測工具，如PD-L1免疫組化、腫瘤突變負荷（TMB）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）測試，在多項臨床試驗中表現(xiàn)出有限且不一致的預測能力。

這項發(fā)表于《Science Advances》的研究題為《Single-cell multimodal analysis reveals tumor microenvironment predictive of treatment response in non-small-cell lung cancer》（單細胞多模態(tài)分析揭示非小細胞肺癌中預測治療反應的腫瘤微環(huán)境）。研究團隊綜合應用了多重免疫熒光成像（multiplex immunofluorescence）、RNA測序和基于深度學習的組織病理分析，揭示了與患者治療結(jié)局密切相關的腫瘤-免疫細胞結(jié)構(gòu)特征。

研究以斯坦福醫(yī)學中心132例接受免疫治療的非小細胞肺癌患者的組織樣本為基礎。其中50例接受了多重免疫熒光成像（涵蓋33種蛋白標志物、255個組織芯片，獲取了150萬個細胞的空間定位數(shù)據(jù)），115例有全切片HE圖像，122例提供RNA測序數(shù)據(jù)，累計分析細胞超過4500萬個。

研究團隊利用無監(jiān)督聚類方法，將局部細胞鄰域分為8種典型表型。深度學習模型“NucSegAI”通過220萬個細胞核數(shù)據(jù)訓練，并在30張肺癌組織切片上進行微調(diào)，成功在119張全切片圖像中識別出4560萬個細胞位置。RNA-seq數(shù)據(jù)則被用于推算免疫細胞組成，并通過基因集富集分析將空間分布與信號通路關聯(lián)。

其中，研究者提出了一項關鍵指標“CTL評分”（cytotoxic T lymphocyte score），用于評估腫瘤組織中富集細胞毒性T淋巴細胞的區(qū)域比例。數(shù)據(jù)顯示，在34名接受PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，治療應答者的細胞毒性T細胞數(shù)量是無應答者的2.5倍，富集區(qū)域則多出6.5倍。應答者的腫瘤還顯示出更強的細胞間空間互動，尤其是T細胞與樹突狀細胞、單核細胞及腫瘤細胞之間的鄰接頻率更高。

此外，CTL評分高的患者其無進展生存期（PFS）顯著延長，而以巨噬細胞為主的組織區(qū)域往往提示患者更早復發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn)，曾吸煙的患者其腫瘤中的免疫細胞較“安靜”，即與癌細胞接觸的免疫細胞區(qū)域更少，而從未吸煙者則呈現(xiàn)出免疫細胞密集包圍腫瘤的狀態(tài)。

研究團隊總結(jié)指出，將空間免疫學分析與常規(guī)病理技術(shù)相結(jié)合，有望更準確地篩選出真正可能從免疫治療中獲益的患者，避免其他人遭受無效治療帶來的毒副作用和經(jīng)濟負擔。未來，這一策略能否廣泛應用，關鍵或在于如“NucSegAI”這類能從標準HE切片中提取空間免疫信息的軟件技術(shù)的發(fā)展。

參考文獻：Yuanning Zheng et al, Single-cell multimodal analysis reveals tumor microenvironment predictive of treatment response in non–small cell lung cancer,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adu2151

編輯：王洪

排版：李麗