不同類型的細(xì)胞通過有序協(xié)作，共同維持人體特定的結(jié)構(gòu)與功能。但這些細(xì)胞如何在組織層面穩(wěn)定協(xié)作、共同執(zhí)行高級功能仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)知。這一空白不僅限制了對組織穩(wěn)態(tài)機(jī)制的理解，也成為解析癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵障礙。

反復(fù)出現(xiàn)的細(xì)胞模塊聯(lián)結(jié)著細(xì)胞的多樣性與組織的有序性。（課題組供圖）

5月28日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組在《自然》刊發(fā)研究論文。論文通訊作者、中國科學(xué)院院士張澤民告訴《中國科學(xué)報(bào)》，該研究聚焦于組織層面的多細(xì)胞協(xié)同模式，創(chuàng)新性地提出了 “跨組織細(xì)胞模塊” 的科學(xué)概念，并建立了一套識別細(xì)胞模塊的計(jì)算框架。研究整合大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組公共數(shù)據(jù)，系統(tǒng)識別出了跨組織細(xì)胞模塊，并深入剖析其時(shí)空動(dòng)態(tài)特征、內(nèi)部調(diào)控關(guān)系、功能表型關(guān)聯(lián)以及在腫瘤進(jìn)展過程中的動(dòng)態(tài)重塑過程。

“這一成果為多細(xì)胞協(xié)同機(jī)制的研究提供了新的理論框架和分析工具，有助于深化我們對組織穩(wěn)態(tài)與復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的理解?！睆垵擅裾f。

論文第一作者兼共同通訊作者、北京大學(xué)BIOPIC/生命科學(xué)學(xué)院博士后石強(qiáng)介紹說，該研究將“細(xì)胞模塊”概念形式化為細(xì)胞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，并建立了計(jì)算框架 CoVarNet 用于識別細(xì)胞模塊網(wǎng)絡(luò)。依托構(gòu)建的跨組織單細(xì)胞圖譜，CoVarNet 共鑒定出 12 個(gè)具有特定細(xì)胞組成與組織分布特征的細(xì)胞模塊。這些成果揭示了不同細(xì)胞模塊在組織間的特異性分布模式及潛在功能關(guān)聯(lián)，為進(jìn)一步解析多細(xì)胞協(xié)同機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)化的基礎(chǔ)框架。

此外，該研究還系統(tǒng)分析了細(xì)胞模塊的空間分布和內(nèi)部調(diào)控特征。結(jié)果顯示，相較于富含基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞的模塊，富含淋巴細(xì)胞的模塊具有更高的空間聚集性，且其分泌的信號分子種類相對有限，提示空間近鄰性可能提升了細(xì)胞間通訊的選擇性和效率。這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞功能狀態(tài)不僅由內(nèi)在身份決定，也受到所在模塊所處微環(huán)境的深刻影響。

該研究系統(tǒng)分析了細(xì)胞模塊與個(gè)體表型之間的關(guān)聯(lián)，揭示出多個(gè)具有生物學(xué)意義的模式。以年齡為變量，在脾臟中觀察到兩個(gè)免疫細(xì)胞模塊隨年齡增長呈現(xiàn)出相反的動(dòng)態(tài)趨勢。與此一致，這些模塊中免疫細(xì)胞亞群的頻率和轉(zhuǎn)錄因子的活性也發(fā)生了協(xié)調(diào)變化。該結(jié)果從分子、細(xì)胞到多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)層面揭示了機(jī)體衰老進(jìn)程中的高度層級協(xié)調(diào)性。

另外，該研究進(jìn)一步探討了多細(xì)胞協(xié)同模式在健康組織向腫瘤演變過程中的動(dòng)態(tài)變化。分析顯示，組織特異性的健康細(xì)胞模塊在腫瘤進(jìn)展中逐漸減弱，而一個(gè)跨癌種共享的腫瘤相關(guān)模塊則呈現(xiàn)出一致增強(qiáng)的趨勢?；谶@一發(fā)現(xiàn)，作者從多細(xì)胞協(xié)同的角度提出了一個(gè)腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)模型。這一結(jié)果提示，不同癌種在演進(jìn)過程中可能共享一套通用的微環(huán)境重塑路徑，為理解癌癥的共同機(jī)制提供了新的理論視角。

張澤民表示，“該研究系統(tǒng)描繪了人體在健康與疾病狀態(tài)下的多細(xì)胞協(xié)同模式全貌，構(gòu)建了一座連接細(xì)胞表型與組織功能之間的新橋梁。通過引入“細(xì)胞模塊”概念及開發(fā) CoVarNet 框架，研究不僅提出了識別多細(xì)胞協(xié)作結(jié)構(gòu)的理論與方法體系，也為組織穩(wěn)態(tài)調(diào)控、再生醫(yī)學(xué)及疾病干預(yù)等方向提供了新的研究視角。與此同時(shí)，構(gòu)建的大規(guī)?？缃M織與泛癌種單細(xì)胞圖譜將成為相關(guān)領(lǐng)域持續(xù)探索的重要數(shù)據(jù)資源?！?/p>

相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09053-4

來源：中國科學(xué)報(bào)