9月19日上午8點，在廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院里，患有多發(fā)性硬化罕見病5年的小洪（化名）拿到了國內(nèi)第一張口服型疾病修正治療藥物“奧巴捷（特立氟胺片）”處方。憑著這張?zhí)幏?，小洪可以到藥店買到期盼已久的新藥。

多發(fā)性硬化是一種終身、慢性、進展性的疾病，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)肢體麻木、行走困難、視力下降等癥狀，多次復(fù)發(fā)后可導(dǎo)致自理能力喪失、失明甚至?xí)ド?。作為治療該疾病的口服劑型藥物，奧巴捷從在華獲批到上市供應(yīng)，僅用了58天，創(chuàng)下了我國罕見病藥物上市的最快速度。

奧巴捷的快速上市，得益于我國鼓勵罕見病藥物上市等相關(guān)政策的密集推動。從去年10月開始，我國罕見病產(chǎn)業(yè)迎來一個新的轉(zhuǎn)折點，政策對罕見病藥物研發(fā)、診治規(guī)范和患者關(guān)懷等方面的重視力度前所未有地在加強。不過，目前中國罕見藥幾乎全部依賴進口，自主研發(fā)能力不強。整個藥物研發(fā)的產(chǎn)業(yè)生態(tài)亟待建立。

公開數(shù)據(jù)顯示，2017年，全球罕見病藥物市場總額達703億美元，年增長率11%，遠高于處方藥增長率5.3%。在這700億美元孤兒藥產(chǎn)業(yè)版圖中，如何填補其中的空白？如今看來依舊道阻且長。

歷史新機遇

“全球目前上市的罕見病治療產(chǎn)品大概600多個，但在國內(nèi)上市的產(chǎn)品不足40%，進入醫(yī)保的治療產(chǎn)品更少?！焙币姴“l(fā)展中心（CORD）創(chuàng)始人、主任黃如方在接受第一財經(jīng)記者采訪時介紹，“當(dāng)下很多罕見病患者面臨的最為殘酷的現(xiàn)狀是很多罕見病治療產(chǎn)品尚未在國內(nèi)上市?！?/p>

黃如方自身也是一名罕見病患者。面對罕見病藥物的缺乏問題上，比起常人，黃如方無疑有著更深刻的體會。

美國FDA數(shù)據(jù)顯示， 2013年至2017年間美國已上市的非腫瘤罕用藥數(shù)量達到43個，中國卻只有3個。

國家衛(wèi)健委罕見病診療與保障專家委員會副主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院教授丁潔用自己的親身經(jīng)歷向第一財經(jīng)記者描述，因為很多罕見病藥物未在中國上市緣故，她去國外出差時，一度萌生過去當(dāng)“藥神”想法，想要幫助國內(nèi)一些罕見病患者買藥，但由于種種政策的不允許，最后也只能作罷。

罕見病，又稱孤兒病。世界衛(wèi)生組織將此定義為患病人數(shù)占人口比例的0.65%~1%之間的疾病。美國則是將每年患病人數(shù)少于20萬人（或發(fā)病人口比例<1/5000）的疾病定義為罕見病。無論按照哪種計算方式，以我國的人口基數(shù)大來看，罕見病群體難言是少數(shù)派。

在日前舉行的第三屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會上，北京協(xié)和醫(yī)院副院長張抒揚對第一財經(jīng)記者表示，罕見病是當(dāng)今醫(yī)學(xué)難點，具有患病率低、病種繁多、疾病負擔(dān)種、難診難治等特點?！昂币姴∫驗椴》N多，我們認(rèn)識疾病的大夫更少，能認(rèn)識罕見病，準(zhǔn)確診斷罕見病的醫(yī)生比罕見病人來說還罕見。中國人口基數(shù)大，因此中國也是罕見病發(fā)生大國。如果在罕見病治療方面不突破的話，直接影響到優(yōu)生優(yōu)育等問題。隨著二孩政策的放開，中國的罕見病群體有增多趨勢，還有罕見病沒有得到明確診斷的?！?/p>

從去年下半年開始，政策扶持力度在加強。

2017年10月18日，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確提出要支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)；2018年3月21日，國務(wù)院發(fā)布改革完善仿制藥品供應(yīng)保障及使用政策的意見，鼓勵仿制罕見病等治療所需藥品；2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等五部委更是聯(lián)合發(fā)布了第一批國家罕見病目錄，將白化病、多發(fā)性硬化、血友病等121種罕見病收錄其中。該目錄的出臺被視為是罕見病防治行業(yè)發(fā)展中最為重要的政策節(jié)點之一，代表著國家層面對罕見病防治工作的推動有了實質(zhì)性進展。

研發(fā)生態(tài)建立掣肘重重

國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)改醫(yī)管局巡視員李林康對第一財經(jīng)記者表示，國家衛(wèi)生健康委高度重視罕見病的防治，為維護罕見病的工作取得了一定的成效。由于經(jīng)濟、人口、社會保障水平的限制，我國對罕見病的管理總體仍然處于初步的階段，在防治罕見病工作中仍然存在一些問題和困難。比如罕見病診療能力不足，治療用藥缺乏、部分孤兒藥的價格昂貴，這也是新時代我國主要社會矛盾在罕見病診療方面的具體體現(xiàn)。

在罕見病藥物研發(fā)上，一直是短板。目前中國罕見藥幾乎全部依賴進口，自主研發(fā)能力不強。

北?？党桑ū本?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e5%8c%bb%e8%8d%af" title="View all posts in 醫(yī)藥">醫(yī)藥科技有限公司董事長及首席執(zhí)行官薛群對第一財經(jīng)記者表示，我國的整個罕見病研發(fā)尚未形成氣候。對比美國，我國在研的孤兒藥項目差距甚大。如臨床前研發(fā)項目，美國已達到581個，中國僅有23個。臨床一期、臨床二期、臨床三期，美國在研的項目分別達到98個、185個、55個；中國卻分別僅有1個、6個、2個。

本土藥企望而卻步背后，受多重因素制約。“一方面，對罕見病的發(fā)病機制研究不足，對治療靶點的研究也不夠；第二，企業(yè)研發(fā)新藥通常需要投入上億的資金和長達十多年的時間成本，而罕見病患病人群少，未來投資收益回報低，企業(yè)對罕見病藥物的開發(fā)動力不足；第三，由于患病人群少，難以找到足夠數(shù)量的病人開展相關(guān)臨床試驗，無法滿足藥品上市的要求。”丁潔認(rèn)為。

羅氏全球藥品開發(fā)上海中心神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域臨床科學(xué)家張巍峰對第一財經(jīng)記者表示，罕見病藥物的研發(fā)，需要非常大的投入，罕見病產(chǎn)品的研究過程亦困難重重。由于罕見病的發(fā)病數(shù)量較少，所以這種疾病的疾病機制、樣本數(shù)量或者是臨床研究的耗時、實驗的終點設(shè)置都充滿挑戰(zhàn)。此外，由于研發(fā)成本高昂，上市之后價格也必然高昂，但企業(yè)的回報卻未必豐厚。

“罕見病藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)有它自身獨特的因素，它并不是依靠患者人數(shù)的多少來確定市場規(guī)模的大小，而是瞄準(zhǔn)重大臨床需求是否空白；是否有特殊的臨床設(shè)計和治療終點；分子、基因診斷水平如何；全新治療指南是否建立；專家?guī)旌蛯ｉT診治中心是否建立；患者登記制度和患者組織是否參與；藥品可及性制度是否建立；是否有市場獨占保護性。其中，藥品可及性制度是否建立，又顯得相當(dāng)重要?！毖θ罕硎尽?/p>

在藥物的可及性制度建立上，還有諸多難關(guān)需要攻克，如罕見病藥物的支付上，一直是難題。對于罕見病患者而言，藥價昂貴，治療費用是一筆沉重的負擔(dān)。

第一財經(jīng)記者采訪了解到，在五部委聯(lián)合制定《第一批罕見病目錄》前，業(yè)內(nèi)對罕見病的研究與救助就經(jīng)?？ㄔ诰烤故裁词呛币姴?biāo)準(zhǔn)上。目錄出臺后，與之相關(guān)的醫(yī)療保障又成為了現(xiàn)實難題。

目前國內(nèi)僅57種罕見病藥物被納入醫(yī)保范圍，可全額報銷的僅有10種。此前很多地方已探索出如浙江模式、青島模式等地方模式，由當(dāng)?shù)卣鲗?dǎo)，部分病種多方共付的模式，最大程度減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。但在醫(yī)?？刭M的大背景之下，地方醫(yī)保依舊存在著對罕見病政策在持續(xù)性與公平性上的顧慮，而當(dāng)前“共付”的罕見病醫(yī)保模式下，資源有限、對象不清等現(xiàn)實限制依然存在。

他山之石

“歐美在罕見病藥物可及性的探索上，走過了30多年歷史的進程，在立法保障、醫(yī)療保障、市場獨占期、稅費減免等方面，都做了不同程度的創(chuàng)新。”薛群說。

國外在罕見病的立法保障上，最早可以追溯至1983年美國出臺的《孤兒藥法案》，這部法案帶動了美國罕見病產(chǎn)業(yè)生態(tài)的建立發(fā)展，繼而奠定了美國后來在罕見病藥物研發(fā)的主導(dǎo)地位。

美國罕見病產(chǎn)業(yè)的成功發(fā)展，不少國家和地區(qū)紛紛效仿之，相繼出臺了相關(guān)的立法保障，如1993年日本出臺《罕見病用藥管理制度》、2000年歐美出臺《罕見病治療藥物管理規(guī)定》、2003年巴西出臺《罕見病福祉法》等。

南京應(yīng)諾醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司董事長及首席執(zhí)行官鄭維義表示，在歐美，相關(guān)罕見病政策鼓勵下，相比非孤兒藥藥物，孤兒藥有一定的研發(fā)優(yōu)勢。“以美國為例，截至2017年11月，美國上市的孤兒藥已達647個。從實驗成本來看，孤兒藥的實驗成本規(guī)模不到非孤兒藥實驗的20%，孤兒藥實驗平均成本不到非孤兒藥實驗的50%；從審核效率來看，F(xiàn)DA對孤兒藥審核時間平均為9個月，非孤兒藥則為18個月；孤兒藥從一期臨床到平均上市僅需4年時間，非孤兒藥則需要6年時間；孤兒藥新藥臨床試驗申請批準(zhǔn)率為22%，非孤兒藥則為16%；從壁壘上看，由于有孤兒藥政策與激勵制度，可確保孤兒藥享有更長的市場獨家保護；另外，孤兒藥大多數(shù)為生物藥，仿制難度更大?！?/p>

薛群亦認(rèn)為，國際上在探索提高罕見病用藥的可及性上值得借鑒。“以巴西為例，可報銷的孤兒藥數(shù)量已達到109個，這得益于巴西政府的一套藥價控費模式，這相當(dāng)于是國家集體采購。巴西政府會通過確保交易量以換取折扣來與供應(yīng)商談判。巴西政府每過幾年會更新采購合同，這讓原來納入采購籃子的老藥價格逐步下降，以老藥降價的空間來換取新的特效藥進入。按這種模式，藥物預(yù)算費用的增加處在可控范圍內(nèi)，同時也可以不斷納入新藥，這保證了患者用藥的可及性是持續(xù)的。”

藥企加強布局罕見病市場

雖然罕見病人群數(shù)量少，但罕見病用藥市場規(guī)模卻不小。數(shù)據(jù)顯示，2017年，全球罕見病藥物市場總額達703億美元，年增長率11%，遠高于處方藥增長率5.3%。據(jù)估計，到2024年，孤兒藥銷售額會達到2620億美元，占全球處方藥的1/5。

面對高速增長的孤兒藥市場，跨國藥企正在緊鑼密鼓布局中。

2017年，羅氏制藥總共研發(fā)投入106億美元，其中有相當(dāng)一部分是投在罕見病領(lǐng)域。目前進入臨床研發(fā)階段以及上市階段的罕見病藥物，總共有9個，覆蓋超過10種罕見病，已完成和正在進行的臨床實驗超過50項。除了羅氏外，向罕見病領(lǐng)域加緊邁進的步伐的跨國制藥巨頭，還包括了法國賽諾菲、瑞士諾華、美國輝瑞、英國葛蘭素史克、愛爾蘭希爾公司等。

在第三屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會期間，由中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會、中國醫(yī)院協(xié)會、北京協(xié)和醫(yī)院牽頭的國家罕見病聯(lián)盟宣布成立。聯(lián)盟以解決罕見病患者急迫的臨床需求，推動孤兒藥的研發(fā)及相關(guān)政策改革為宗旨，通過整合我國罕見病資源，集合罕見病研究人才，融合罕見病研究優(yōu)勢，實現(xiàn)醫(yī)學(xué)在罕見病研究方面的重大突破，提升罕見病診斷和治療水平，推動我國生物醫(yī)藥發(fā)展、醫(yī)學(xué)技術(shù)進步以及罕見病相關(guān)政策的建立和完善。

據(jù)悉，中國罕見病聯(lián)盟今年和明年的重點工作，將圍繞罕見病理論研究、臨床治療、學(xué)術(shù)交流、成果轉(zhuǎn)化、人才培養(yǎng)、國際合作、服務(wù)社會等方面開展工作。

在上述聯(lián)盟成立儀式上，李林康表示，相關(guān)部門將繼續(xù)做好罕見病的管理工作，從我國國情出發(fā)，盡力而為，又量力而行，進一步促進罕見病規(guī)范化的診療，加強人才隊伍的建設(shè)，提高診療和研發(fā)水平，平衡醫(yī)療資源分布，逐步縮小地區(qū)差異，努力為罕見病患者提供及時、有效、高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。

為解決孤兒藥研發(fā)過程存在的單病種人數(shù)少且地域分散、疾病變異大、研究困難等挑戰(zhàn)，2016年12月，由北京協(xié)和醫(yī)院負責(zé)建設(shè)的國家級罕見病在線注冊登記平臺NRDRS系統(tǒng)項目建設(shè)正式啟動。2017年7月，該系統(tǒng)正式上線。截至今年9月，已有104種罕見病完成在線登記。

與此同時，越來越多本土藥企愿意參與到孤兒藥研發(fā)中去?！澳壳笆澜缟衔覀兘y(tǒng)計有7000種罕見病，有95%的病是無藥可醫(yī)；如果你在這95%的病中開發(fā)出一種藥物的話，你就是同類第一了，孤兒藥的研發(fā)就像是在挖礦。”德益陽光生物技術(shù)（北京）有限責(zé)任公司總裁劉宏宇對第一財經(jīng)記者表示。

薛群表示，回顧歐美國家，罕見病產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，徹底改變了一些疾病領(lǐng)域（包括重大疾?。o有效治療的布局。2017年至2018年上半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的26個孤兒藥中，有超過三分之一的原研公司成立不到15年。“因為有這樣的突破性產(chǎn)品的上市，使得剛嶄露頭角的生物醫(yī)藥公司在短短的15年到20年就可以比肩大藥廠，在創(chuàng)新力度上甚至也可以超出大藥廠。”

鄭維義對第一財經(jīng)記者表示，近幾年，資本對孤兒藥的研發(fā)關(guān)注度亦有所提升。他認(rèn)為，企業(yè)在研發(fā)孤兒藥上，視野要國際化?！叭绻欢⒆≈袊袌龅脑?，也許看不到市場的價值。孤兒藥研發(fā)一定要國際化。站在國際的角度上看，你不會覺得做孤兒藥是沒有市場的，相反是一個巨大的市場?！?/p>

來源：第一財經(jīng) 作者：林志吟