為深入探究自閉癥譜系障礙（ASD）的遺傳機(jī)制，日本神戶大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功建立了一個(gè)包含63種與自閉癥高度相關(guān)基因突變的小鼠胚胎干細(xì)胞庫(kù)。這一重大成果得益于他們開發(fā)出一種更高效的基因組編輯方法，使對(duì)胚胎干細(xì)胞的精準(zhǔn)修改成為可能。

目前，雖然科學(xué)界普遍認(rèn)同自閉癥的發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān)，但其具體的致病機(jī)制仍不明確。研究疾病生物學(xué)機(jī)制時(shí)，科學(xué)家通常依賴模型系統(tǒng)：細(xì)胞模型可用于觀察基因突變對(duì)細(xì)胞形態(tài)與功能的影響，而動(dòng)物模型則幫助我們了解這些變化如何影響整體健康與行為。

盡管人類與小鼠之間存在顯著差異，許多致病基因在兩個(gè)物種中具有高度相似性，并可能導(dǎo)致相似的疾病表現(xiàn)。

“目前自閉癥研究中一個(gè)重要難題，是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)模型，來(lái)系統(tǒng)性地研究不同基因突變所帶來(lái)的影響。這使得我們難以判斷它們是否具有共通效應(yīng)，或是否僅在特定細(xì)胞類型中發(fā)揮作用。”神戶大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家匠徹（Toru Takumi）指出。

為解決這一難題，匠徹團(tuán)隊(duì)早在12年前就開始著手構(gòu)建理想的模型系統(tǒng)。他們結(jié)合了傳統(tǒng)的小鼠胚胎干細(xì)胞操作技術(shù)與新興的CRISPR基因編輯工具，后者以其高度特異性和易操作性在當(dāng)時(shí)引起了科研界的廣泛關(guān)注。

這一新方法在制造基因突變細(xì)胞方面表現(xiàn)出極高效率，使團(tuán)隊(duì)得以成功建立一個(gè)涵蓋63種與自閉癥強(qiáng)關(guān)聯(lián)突變的小鼠胚胎干細(xì)胞庫(kù)。

相關(guān)研究已發(fā)表在國(guó)際期刊《Cell Genomics》。研究顯示，這些細(xì)胞可以分化為多種細(xì)胞類型和組織，甚至能培育成攜帶相應(yīng)突變的成年小鼠。單從這一點(diǎn)就足以證明，這些細(xì)胞株具備成為自閉癥研究模型的潛力。此外，這一平臺(tái)還支持大規(guī)模數(shù)據(jù)分析，幫助研究人員識(shí)別在何種細(xì)胞類型中，哪些基因存在異?；钴S現(xiàn)象。

研究進(jìn)一步揭示，自閉癥相關(guān)突變常導(dǎo)致神經(jīng)元無(wú)法有效清除異常蛋白?！斑@一發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)在神經(jīng)元中的局部合成是一項(xiàng)獨(dú)特機(jī)制，缺乏對(duì)這些蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制，可能正是神經(jīng)功能缺陷的根源之一?！苯硰亟忉尩?。

目前，該細(xì)胞庫(kù)已向全球研究人員開放，并可靈活與其他實(shí)驗(yàn)技術(shù)結(jié)合或擴(kuò)展至其他研究目標(biāo)。匠徹表示，希望這一成果能成為推動(dòng)自閉癥機(jī)制研究與藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的重要工具。

他補(bǔ)充道：“我們研究的這些基因變異，也被認(rèn)為與精神分裂癥和躁郁癥等其他神經(jīng)精神疾病相關(guān)。因此，這一資源不僅有助于自閉癥研究，也可能對(duì)探索其他腦疾病提供線索?！?/p>

參考文獻(xiàn)：ES cell models of autism with copy number variations reveal cell-type-specific translational vulnerability,?Cell Genomics?(2025).?DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100877

編輯：王洪

排版：李麗