近日，許多患者家屬反映買不到治療阿爾茨海病的新藥甘露特鈉膠囊，經(jīng)過了解，也證實(shí)該藥在許多醫(yī)院和藥店確實(shí)“斷貨”，作為中國治療阿爾茨海默病處方量最大的藥物之一，也是目前多數(shù)醫(yī)生和患者公認(rèn)的治療阿爾茨海默病的有效藥物，斷供引發(fā)了患者及家屬的恐慌，市場上一度出現(xiàn)高達(dá)每盒5,000元人民幣的高價(jià)炒作，多地患者及家屬紛紛通過市民熱線和社交媒體向有關(guān)部門反映情況，期望能早日獲得藥物，盡快恢復(fù)治療。

一、備受關(guān)注的社會健康問題

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）是常見的重大老年疾病，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。目前全球 AD 患者超過 5000萬，為1990年的2.5倍，到2050年這一數(shù)字將增至1.42億。我國阿爾茨海默病發(fā)病情況也非常嚴(yán)峻，據(jù)2021年的調(diào)查，中國阿爾茨海默病患者已超1000萬，隨著中國社會老齡化進(jìn)程加速，未來20年，阿爾茨海默病患者數(shù)量將呈指數(shù)級別上升。

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶下降，隨著疾病的進(jìn)展，患者的所有認(rèn)知功能均會喪失，并出現(xiàn)多種精神及行為癥狀，整個疾病過程約為10年。由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無治療辦法能夠完全阻止疾病的進(jìn)程，其失智失能的狀態(tài)，給患者家庭及社會帶來極大的照料負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力，例如，中國的一項(xiàng)調(diào)查顯示，晚期AD患者年均醫(yī)療和照料費(fèi)用平均為10-15萬元，是家庭年收入的1.5-2倍（2022年統(tǒng)計(jì)）。

AD患者的逐年增多不僅意味著巨大的醫(yī)療和社會資源消耗，也引發(fā)對社區(qū)照護(hù)、養(yǎng)老機(jī)構(gòu)建設(shè)和長期護(hù)理保險(xiǎn)制度完善的迫切需求。因此，阿爾茨海默病已經(jīng)成為重要的公共健康問題，而如何在該病的藥物治療中取得突破，更是得到全球相關(guān)科研領(lǐng)域和藥企的重視。

二、AD藥物研發(fā)在困境中前行

早期批準(zhǔn)上市的藥物主要依據(jù)AD發(fā)病機(jī)制的“膽堿能學(xué)說”和“興奮性谷氨酸學(xué)說，代表藥物有多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛。這些藥物在一定時期能改善患者的認(rèn)知功能，減輕精神行為癥狀，但并不能改變疾病的進(jìn)程，并不能在根本上解決疾病的發(fā)展變化進(jìn)程和結(jié)局，因而在療效和延緩病程上具有局限性。

隨著對AD研究的不斷深入，大多數(shù)科學(xué)家接受Aβ級聯(lián)學(xué)說是AD發(fā)病的重要機(jī)制，該學(xué)說認(rèn)為，因?yàn)槎喾N病因，大腦中Aβ沉積加速，進(jìn)而引發(fā)一系列的神經(jīng)變性過程，最終導(dǎo)致AD的發(fā)病。因而許多科學(xué)家把藥物開發(fā)的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到如何清除大腦中的Aβ沉積。其中重要的方向就是開發(fā)能夠有效清除Aβ沉積，且對人體特別是大腦損害小的抗體。

由于AD的病程漫長，藥物研發(fā)周期長、風(fēng)險(xiǎn)高，且存在許多技術(shù)難題，導(dǎo)致這一類藥物的開發(fā)耗時費(fèi)力，許多國際知名藥企投入巨資研發(fā)此類藥物，但大多數(shù)藥物因?yàn)闊o臨床獲益或者副作用大，宣告臨床研究失敗或中止臨床研究。在商業(yè)壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國藥企關(guān)閉AD領(lǐng)域研發(fā)部門。

盡管如此，科學(xué)家們并未停止探索的腳步。從基礎(chǔ)研究到靶點(diǎn)驗(yàn)證，從新型化合物篩選到生物標(biāo)志物開發(fā)，尤其是AD生物標(biāo)志物用于臨床診斷后，AD的早期診斷成為可能，也為AD藥物研究帶來希望，然而有些清除Aβ沉積的藥物未能取得明顯療效并用于臨床，可能是治療干預(yù)時間太晚或嚴(yán)重副作用所致。

2018年初，美國FDA基于研發(fā)長周期與高風(fēng)險(xiǎn)且“尚無更優(yōu)藥物”的現(xiàn)實(shí)考慮，以開放的態(tài)度更新AD藥物審批指南，允許基于生物標(biāo)志物改變（如Aβ斑塊減少）作為加速批準(zhǔn)依據(jù)，鼓勵先上市再補(bǔ)充療效數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，有三款單抗藥物阿杜單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗在近三年內(nèi)分別獲得批準(zhǔn)，其中阿杜單抗盡管能夠完美地清除腦內(nèi)Aβ斑塊，但是由于沒有臨床獲益，且存在較多的腦出血和水腫風(fēng)險(xiǎn)，而未再進(jìn)行商業(yè)推廣。這使得患者、醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對Aβ抗體類藥物具有復(fù)雜觀點(diǎn)或看法，即便Aβ顯著清除，認(rèn)知改善卻不太明顯；同時，這類藥物治療都有腦水腫、腦出血等稱之為ARIA副作用，這些不良反應(yīng)特別容易在APOE ε4基因攜帶者中出現(xiàn)，需要篩選使用人群，且需要影像監(jiān)測來觀察是否出現(xiàn)ARIA副作用，同時每年的治療費(fèi)用高達(dá)3萬美元，臨床治療支出和獲益多數(shù)患者和家庭不能接受，故這類藥物的上市在國內(nèi)外均存在爭議。

三、中國治療AD藥物的優(yōu)勢

在全球藥物研發(fā)困境中，中國科學(xué)家另辟蹊徑，依據(jù)腦腸軸理論，原創(chuàng)了治療AD藥物甘露特鈉（GV-971），它通過重塑腸道菌群，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，降低神經(jīng)炎癥，即通過調(diào)整“腦腸軸”實(shí)現(xiàn)改善認(rèn)知及緩解病情。根據(jù)藥物機(jī)理研究及I、II、III期臨床研究結(jié)果 ，中國藥監(jiān)局在2019年有條件批準(zhǔn)甘露特鈉上市，成為世界上首個基于腦腸軸機(jī)制治療AD的藥物。

許多年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)之間的雙向通信網(wǎng)絡(luò)受到科學(xué)家密切關(guān)注，涉及迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)和細(xì)菌代謝產(chǎn)物等影響。近年來，腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系的研究迎來了爆發(fā)式增長，成為AD發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)，并逐漸形成了AD腦腸軸機(jī)制，即AD的發(fā)生與發(fā)展，源于腸道菌群紊亂—免疫失衡—神經(jīng)炎癥這一系列連鎖反應(yīng)。

美國AD研究領(lǐng)域的著名科學(xué)家David Holtzman對AD腦腸軸的概念進(jìn)行了總結(jié) ，他指出在健康腦腸軸中，如果人體的腸道菌群保持健康平衡狀態(tài)，血腦屏障及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能也會保持完整。但在AD腦腸軸中，包括遺傳、衰老、食物、酒精和藥物等多種因素，都會導(dǎo)致腸道菌群組失衡，最終導(dǎo)致大腦免疫系統(tǒng)和AD 的病理變化。具體表現(xiàn)在異常激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能會傳播Aβ毒性，導(dǎo)致Aβ沉積，或釋放促炎細(xì)胞因子和活性氧，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)并加重AD的Tau病理過程。

基于腦腸軸理論開發(fā)的AD治療新藥甘露特鈉，國際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》在綜述中將其歸類為AD的疾病修飾療法（Disease Modifying Therapy，DMT）。美國內(nèi)華達(dá)大學(xué)Jeffery Cummings教授是AD和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的著名專家，他通過分析比較甘露特鈉與目前其它治療AD藥物，稱其發(fā)揮“具有認(rèn)知增強(qiáng)與疾病修飾” 的雙重作用。

與當(dāng)前上市的AD藥物相比，甘露特鈉的主要特點(diǎn)是兼具“持續(xù)改善認(rèn)知”和“可能延緩病程”的雙重效果，且安全性與治療依從性較好。甘露特鈉上市后，開展大規(guī)模上市后臨床研究，覆蓋全國各地3,300例患者。這些患者普遍伴有高血壓、糖尿病、心血管等疾病，服藥背景復(fù)雜，系真實(shí)臨床治療。中期分析結(jié)果顯示，60%的患者用藥后療效指標(biāo)穩(wěn)定改善，其中31%的初治患者療效顯著，呈現(xiàn)“阻止或延緩病程趨勢”。這些研究結(jié)果印證了甘露特鈉具備“緩解癥狀和改變病程進(jìn)展”的雙重潛力。在安全性方面，臨床研究并未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。與Aβ單抗類藥物相比，甘露特鈉在給藥途徑、安全性和療效方面更具優(yōu)勢。

甘露特鈉具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的優(yōu)勢，國家醫(yī)保局于2021年將該藥納入國家醫(yī)保，每位患者全年平均支付費(fèi)用約為5,000元。相較于抗體類藥物年費(fèi)用20多萬元，患者及家屬更容易接受甘露特鈉的長期治療費(fèi)用。

四、有關(guān)治療AD藥物思考

甘露特鈉斷供引發(fā)患者及家屬的恐慌，不良商家借機(jī)炒高價(jià)格，給社會帶來了不良影響。有位患者家屬說：“治療有效的藥物，可以讓我們的至愛親人記得親情與家庭的溫馨更長久一點(diǎn)。突然斷藥了，我們很苦惱和也很無助?！?這也是無數(shù)AD患者家屬無奈的表達(dá)。

隨老齡化進(jìn)程的加速，阿爾茨海默病患病人數(shù)逐年顯著增加，給全社會帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。目前患者所依賴的安全有效的治療藥物不多，進(jìn)口藥物價(jià)格高昂，適用患者受限。廣大AD患者家屬和相關(guān)醫(yī)療照護(hù)者期待盡快解決甘露特鈉斷供問題，同時也期待全社會更加關(guān)注AD的臨床診療和照護(hù)。

我國成功研發(fā)上市的治療AD的藥物甚少，期待增加對該病的科研投入，尤其是臨床診斷、治療和新藥研發(fā)，讓更多患者享受到安全、有效、質(zhì)優(yōu)的醫(yī)療和照護(hù)服務(wù)，改善生活質(zhì)量，減輕疾病負(fù)擔(dān)。

本文作者：

上海市精神衛(wèi)生中心肖世富

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院劉軍

北京和睦家醫(yī)院李慧英

來源：?醫(yī)師報(bào)