特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種致命性間質(zhì)性肺病，患者確診后平均生存期不足5年。其核心特征是肺內(nèi)肌成纖維細(xì)胞過度活化并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肺組織瘢痕化和機(jī)械應(yīng)力異常。全球每年新增IPF患者超50萬，中國(guó)患病人數(shù)約占1/3，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前僅有兩款藥物可延緩疾病進(jìn)展，但無法逆轉(zhuǎn)纖維化。肌成纖維細(xì)胞在肺組織結(jié)構(gòu)維持、損傷修復(fù)和疾病進(jìn)程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。然而，肌成纖維細(xì)胞的來源、命運(yùn)及其感知機(jī)械信號(hào)的機(jī)制一直是困擾科學(xué)界的難題。

近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院王勝鵬、袁祖貽、閆煬團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）在線發(fā)表論文，研究團(tuán)隊(duì)首次揭示骨膜蛋白（Periostin）作為肺肌成纖維細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，并闡明機(jī)械敏感離子通道PIEZO1通過調(diào)控肌成纖維細(xì)胞活化驅(qū)動(dòng)肺纖維化的分子機(jī)制。相關(guān)成果從獨(dú)特力學(xué)視角揭示了IPF發(fā)病機(jī)制，有望改寫這一“類癌癥”?疾病的治療格局。

研究團(tuán)隊(duì)利用自主開發(fā)的 Postn-CreERT2;mTmG示蹤小鼠和Postn-CreERT2;iDTR小鼠證實(shí)：骨膜蛋白（Postn）是肺損傷后肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)記物，特異性消融Postn+細(xì)胞可顯著減輕博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。研究人員發(fā)現(xiàn)PIEZO1在Postn+肌成纖維細(xì)胞中功能性表達(dá)，并通過感知細(xì)胞膜張力變化，激活鈣離子內(nèi)流和下游Yap/Taz信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)肌動(dòng)蛋白骨架重構(gòu)和細(xì)胞增殖。

為了探究PIEZO1在體內(nèi)對(duì)肌成纖維細(xì)胞狀態(tài)的調(diào)控作用，研究者將Postn-Piezo1-KO小鼠與mT/mG報(bào)告系小鼠雜交，同步追蹤缺乏Piezo1的肌成纖維細(xì)胞命運(yùn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細(xì)胞Piezo1缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力下降，并向凋亡狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

該研究闡明肺肌成纖維細(xì)胞主要來源于Postn+細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞中PIEZO1作為肺纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵力學(xué)調(diào)控因子，通過PIEZO1-RhoA/ROCK-YAP/TAZ信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，有望為臨床治療肺纖維化提供了全新的藥物靶點(diǎn)。

相關(guān)論文信息：?https://doi.org/10.1172/JCI184158.

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)