近期發(fā)表于《Cell Reports》的一項研究顯示，向成年亨廷頓病（Huntington’s disease, HD）動物模型大腦中移植健康的人源膠質祖細胞（human glial progenitor cells, hGPCs），不僅在運動和認知功能方面延緩了疾病進展，還顯著延長了動物壽命。該研究首次在癥狀已出現的階段證實了膠質細胞替代療法的治療潛力，為成人期亨廷頓病患者的干預提供了新的治療路徑。

“膠質細胞是維持神經元穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)者?！北狙芯客ㄓ嵶髡?、羅切斯特大學轉化神經醫(yī)學中心聯(lián)合主任Steve Goldman教授指出，“本研究表明，即使在臨床癥狀已出現的階段，通過恢復健康的膠質細胞支持，也能重塑神經元的轉錄特征、穩(wěn)定突觸功能，從而延緩疾病進展。”

從“神經元中心”到“膠質病理”——重新定義HD發(fā)病機制

亨廷頓病是一種由Huntingtin基因突變引發(fā)的常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，主要表現為舞蹈樣運動、情感障礙與認知功能減退。病理上主要涉及紋狀體區(qū)域神經元的進行性丟失。

盡管傳統(tǒng)研究聚焦于神經元保護與替代，但Goldman團隊長期以來的研究提示：星形膠質細胞（astrocytes）等非神經元細胞在HD發(fā)病機制中具有重要作用。研究表明，在HD模型中，膠質細胞表現出功能缺陷，包括鉀離子緩沖能力下降、谷氨酸清除能力降低、以及促炎狀態(tài)的激活，均可加劇神經元損傷。

因此，恢復膠質細胞的功能被認為是重建神經微環(huán)境、阻斷神經退行的重要手段。

實驗設計：將hGPCs移植至R6/2模型紋狀體區(qū)

本研究采用R6/2小鼠模型，其攜帶人類突變Huntingtin基因片段，能在較短生命周期內呈現HD特征性表型。研究人員選擇在小鼠5周齡時（癥狀早期）將人源膠質祖細胞注射至其紋狀體區(qū)。

干預效果評估包括：

• 行為學測試：評估運動協(xié)調、空間記憶與焦慮樣行為；
• 單核RNA測序（single-nucleus RNA-seq）：用于解析神經元的轉錄組變化；
• 神經元示蹤實驗：采用改造型狂犬病毒標記神經元的樹突與突觸棘（spine）結構，評估突觸可塑性變化。

結果：改善突觸功能與延長生存期

接受hGPCs移植的R6/2小鼠顯示出明顯的運動和認知功能改善，生存期平均延長數周。分子層面，移植后神經元中多條與突觸維持、信號轉導相關的基因重新表達，提示神經元的功能狀態(tài)得到部分恢復。

結構上，移植組小鼠神經元的樹突復雜度與突觸棘密度較未治療組顯著提升，接近野生型水平。這些變化提示膠質細胞通過“非細胞自主性”機制重塑神經網絡功能。

“這一結果具有重要意義：即使在發(fā)病期，成人腦仍保留一定的可塑性?！惫餐髡逜bdellatif Benraiss博士表示，“靶向膠質細胞的治療策略在疾病已啟動的階段仍可發(fā)揮作用?！?/p>

未來展望：整合多靶點策略，探索臨床轉化路徑

研究者指出，膠質細胞移植可作為多模態(tài)治療體系中的一環(huán)，與突變基因沉默（如反義寡核苷酸、RNAi）或神經元替代策略聯(lián)用，或可獲得協(xié)同療效。

此外，研究仍需進一步解決以下關鍵科學問題：

• 細胞來源與質量控制：如何獲得高純度、功能穩(wěn)定的人源hGPCs；
• 遞送機制：優(yōu)化移植方式與區(qū)域靶向性；
• 時效性：明確干預窗口期的治療收益；
• 免疫相容性與長期安全性：為未來臨床試驗提供支持數據。

Goldman教授總結道：“盡管小鼠模型無法完全模擬人類疾病進展，但我們的研究拓展了HD的治療策略視野，證實膠質細胞是可靶向、可干預的重要治療對象?！?/p>

參考文獻：Carlos Benitez Villanueva et al, Human glial progenitors transplanted into Huntington disease mice normalize neuronal gene expression, dendritic structure, and behavior,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115762

編輯：王洪

排版：李麗