英國弗朗西斯·克里克研究所和倫敦大學學院（UCL）的科學家近日在《Cell Reports》期刊發(fā)表研究成果，揭示阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease）和額顳葉癡呆（FTD）中神經元內的遺傳信息存在“錯位”現象，主要影響細胞的能量工廠——線粒體的功能。這一異?？赏ㄟ^一種目前正在臨床試驗中的藥物進行逆轉。

研究團隊此前已在運動神經元疾?。∕ND）中發(fā)現，部分信使RNA（mRNA）在神經元中的定位異常。本項研究旨在探究類似現象是否也出現在阿爾茨海默病與FTD中。

研究人員從攜帶致病突變（APP、PSEN1、VCP）的患者皮膚細胞中提取樣本，并將其誘導為干細胞，再進一步分化為大腦皮層神經元。這些神經元隨后與來自健康人群的對照樣本進行比對。

他們將細胞分離為細胞核和胞質兩個區(qū)域，并全面繪制了mRNA的分布圖譜。健康神經元中的mRNA分布與以往超過4000個已知數據吻合，而患病神經元中則有82至140種mRNA出現位置異常。更為關鍵的是，這些“錯位”的mRNA中，有10種在兩種疾病中均出現異常，其中9種轉移至胞質，1種留在細胞核中，而它們全部來自與線粒體功能相關的基因。

進一步分析來自40位FTD患者與49位健康捐獻者的腦組織后，研究人員發(fā)現，其中4種錯位的mRNA與更嚴重的疾病程度顯著相關，可作為疾病進展的重要標志。

此外，研究還發(fā)現，患者神經元中不僅線粒體數量減少、體積變小、能量產出降低，線粒體DNA也出現“泄漏”至胞質的現象。這種異常激活了大腦中的炎癥通路，可能與神經退行性癥狀密切相關。

在嘗試干預方面，研究團隊使用一種名為ML240的藥物（VCP蛋白功能抑制劑）處理患病神經元，結果顯示該藥物可將錯位的mRNA重新定位至正常位置，同時減少線粒體DNA泄漏、抑制炎癥反應并恢復線粒體功能。

研究第一作者、現任香港城市大學教授的Christy Hung表示：“我們在不同類型的癡呆和運動神經元疾病中發(fā)現了共同現象：DNA傳遞指令的‘信使’跑錯了位置，進而影響細胞功能。線粒體DNA的泄漏和炎癥激活，可能是一種普遍存在的神經退行性機制?！?/p>

資深作者、UCL教授兼神經科醫(yī)生Rickie Patani補充道：“目前我們仍急需更深入地理解阿爾茨海默病和FTD的分子機制。我們的研究提示，遺傳信息‘錯位’可能是一個可被靶向干預的共同機制。下一步我們將測試VCP抑制劑在動物模型中的效果，并驗證這種‘錯位’是否也存在于非遺傳型病例中。”

參考文獻：?Christy Hung et al, Mislocalization of nucleic acids is a convergent and targetable mechanism in Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115867

編輯：周敏

排版：李麗