近年來(lái)，腸道微生物組在人體健康中的作用被廣泛研究，已知它能影響免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，乃至代謝疾病。如今，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們正在探索一種全新策略：通過(guò)基因工程手段改造腸道菌群，來(lái)分解導(dǎo)致腎結(jié)石形成的關(guān)鍵物質(zhì)草酸（oxalate），為疾病治療開辟新方向。相關(guān)成果近日發(fā)表于《Science》雜志。

本次研究的核心是對(duì)一種人類腸道中常見的細(xì)菌 Phocaeicola vulgatus 進(jìn)行改造，使其具備分解草酸的能力。研究團(tuán)隊(duì)還讓該菌能以一種來(lái)自海藻的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)——紫菜多糖（porphyran）為“食物”，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)其數(shù)量的外部控制。通過(guò)是否添加紫菜多糖，研究人員可以讓該菌大量繁殖或被“餓死”，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)“開關(guān)”。

整個(gè)研究分為三個(gè)階段：在大鼠模型中測(cè)試、在健康人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)、以及在一種名為“腸源性高草酸尿”（EH）的患者中嘗試治療。這類患者因草酸吸收過(guò)多而易形成腎結(jié)石，缺乏有效治療手段。

在大鼠實(shí)驗(yàn)中，攝入草酸較高飲食的大鼠，在添加改造菌株后，其尿液中草酸濃度最高下降了47%。當(dāng)研究人員通過(guò)模擬胃旁路手術(shù)誘發(fā)EH后，普通菌株組尿草酸升高了51%，而改造菌組則完全避免了這一升高。

更重要的是，這種改造菌在停止提供紫菜多糖后，可以有效清除，為“可控性”提供了有力證據(jù)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)在39名健康志愿者中開展了I/IIa期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，該菌株在人體腸道中的定植是劑量依賴的：紫菜多糖添加量越多，菌群數(shù)量越多；一旦停止提供，菌群數(shù)量在大多數(shù)受試者體內(nèi)隨之下降。

但也存在意外情況：兩名受試者即使使用抗生素治療后，體內(nèi)仍持續(xù)存在該菌。研究者發(fā)現(xiàn)，這可能是因?yàn)楦脑炀c腸道中其他菌群發(fā)生了基因水平的交換，使其獲得了額外生存能力。幸運(yùn)的是，受試者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但也提示改造菌在體內(nèi)的遺傳穩(wěn)定性仍有待提升。

在對(duì)EH患者的試驗(yàn)中，六名接受治療的患者平均尿草酸水平下降了27%。雖然這一數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上尚未顯著，但為未來(lái)擴(kuò)大樣本規(guī)模、優(yōu)化治療方案提供了初步依據(jù)。研究人員也在這些患者中發(fā)現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，部分改造菌的功能逐漸減弱，但并未引發(fā)安全性問(wèn)題。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)指出：“我們首次證明可以在人體中長(zhǎng)期高水平定植一種工程化的腸道共生菌。只要配合適當(dāng)?shù)奈覆勘Ｗo(hù)措施，單次給藥即可實(shí)現(xiàn)有效定植。即使在高劑量紫菜多糖下，治療也表現(xiàn)出良好的耐受性與安全性?！?/p>

這項(xiàng)研究為未來(lái)“可控益生菌”治療慢性疾病的探索提供了可行性范式，也揭示了其中潛在的挑戰(zhàn)，尤其是如何降低細(xì)菌在體內(nèi)的基因突變與功能漂移風(fēng)險(xiǎn)。隨著工程微生物技術(shù)的發(fā)展，“活體藥物”有望成為新一代精準(zhǔn)醫(yī)療工具。

參考文獻(xiàn)：Weston R. Whitaker et al, Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adu8000

編輯：王洪

排版：李麗