近日，密歇根大學的一項研究登上《Nature Metabolism》，揭示了2型糖尿病發(fā)病機制中的一個全新環(huán)節(jié)：β細胞內(nèi)線粒體同樣會積累錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而這可能是導(dǎo)致細胞死亡、引發(fā)糖尿病的關(guān)鍵。

長期以來，科研人員普遍認為2型糖尿病患者胰島β細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會因胰島素和胰淀素（Amylin）等蛋白質(zhì)錯誤折疊而發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，進而引發(fā)細胞功能障礙和死亡。β細胞作為胰島中負責分泌胰島素的核心細胞，其凋亡是糖尿病發(fā)病的重要標志。

但這項新研究發(fā)現(xiàn)，問題不止存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)——線粒體中同樣堆積了大量錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而細胞本應(yīng)啟動的“清除系統(tǒng)”卻在糖尿病患者中失效了。

研究團隊采用蛋白質(zhì)組和基因組測序技術(shù)，對比分析了健康人群與2型糖尿病患者的β細胞，發(fā)現(xiàn)一種名為 LONP1 的線粒體蛋白酶在糖尿病患者中顯著減少。LONP1的功能是清除受損或錯誤折疊的蛋白質(zhì)，維持線粒體健康。

“LONP1雖然此前與一些罕見的線粒體疾病有關(guān)，但我們首次發(fā)現(xiàn)它在2型糖尿病中扮演關(guān)鍵角色。”研究負責人、密歇根糖尿病研究中心主任Scott Soleimanpour博士表示。

為了進一步驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員利用小鼠模型進行實驗證明：缺乏LONP1的小鼠表現(xiàn)出更高的血糖水平和更少的β細胞，而重新引入LONP1后，這些異常得以逆轉(zhuǎn)，表明該系統(tǒng)或許可以成為治療糖尿病的新靶點。

此外，研究還指出，β細胞中的胰淀素不僅容易錯誤折疊，還可能形成類似阿爾茨海默病中淀粉樣斑塊的聚集體，加劇細胞應(yīng)激反應(yīng)。過去，科學界主要聚焦于胰島素和胰淀素兩個蛋白，而本研究則采用更為全面的“無偏倚篩選法”，找出了更多被錯誤折疊的蛋白。

“我們現(xiàn)在清楚地知道，2型糖尿病患者確實存在清除錯誤折疊蛋白的問題?！盨oleimanpour說，“下一步，我們希望能開發(fā)出促進蛋白重新折疊或清除的藥物。”

他還表示，這一機制可能是隨時間累積逐漸出現(xiàn)的，也許在疾病早期進行干預(yù)，能有效延緩或阻止糖尿病的發(fā)生。

參考文獻：Jin Li et al, LONP1 regulation of mitochondrial protein folding provides insight into beta cell failure in type 2 diabetes,?Nature Metabolism?(2025).?DOI: 10.1038/s42255-025-01333-7

編輯：王洪

排版：李麗