多國(guó)科學(xué)家近期正式確認(rèn)了一種類似阿爾茲海默病的新型大腦疾病，命名為 LATE，并給出了診斷標(biāo)準(zhǔn)。這種腦病的發(fā)展速度比阿爾茲海默病要慢，往往影響生命晚期的老人。

這是人類首次就如何區(qū)分 LATE 與其他大腦疾病達(dá)成共識(shí)。報(bào)告指出，鑒于目前對(duì)這種腦病知之甚少，現(xiàn)在迫切需要對(duì) LATE 進(jìn)行深入研究，包括如何診斷、找出風(fēng)險(xiǎn)因素以及如何防治。這份共識(shí)報(bào)告發(fā)布在英國(guó)《腦》季刊（Brain）上，作者是來自美國(guó)、英國(guó)、日本、瑞典、澳大利亞、奧地利等 6 個(gè)國(guó)家、22 家研究機(jī)構(gòu)的 35 名研究人員。

一種生命晚期腦病

圖丨多種類型的癡呆影響大腦功能。（來源：SCIENCE PHOTO LIBRARY）

LATE 是 Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy 的縮寫，含義是具有邊緣優(yōu)勢(shì)的年齡相關(guān)性 TDP-43 腦病。

并非所有看起來像老年癡呆癥的疾病都是阿爾茲海默病。首先，老年癡呆不等同于阿爾茲海默?。喊V呆是一種大腦功能失常的癥狀，而阿爾茲海默病屬于造成癡呆的一種病因。另外，阿爾茨海默病是不可逆轉(zhuǎn)的疾病，而有些類型的癡呆癥是可逆的。

造成老年癡呆的因素還有：中風(fēng)，可以引發(fā)所謂的血管性癡呆；路易體癡呆癥（Lewy body dementia），可引起阿爾茨海默病癥狀及運(yùn)動(dòng)和其他問題；額顳葉癡呆通常會(huì)引發(fā)人格變化，并且往往比阿爾茨海默氏病的發(fā)病年齡小。

在所有已知的癡呆癥中，LATE 是與阿爾茲海默病最相似的疾病。大約四分之一的 85 歲以上老人會(huì)表現(xiàn)出這種疾病的跡象，但這種疾病并沒有得到充分認(rèn)識(shí)。

此前人們所了解的是，阿爾茲海默病的標(biāo)志是 β- 淀粉樣蛋白斑塊的積聚以及大腦中另一種名為 tau 的蛋白形成的纏結(jié)。但近些年科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)，并非每個(gè)阿爾茲海默病疑似患者的大腦中都有上述標(biāo)志，這就意味著他們實(shí)際上得的是另一種疾病。

那到底是什么導(dǎo)致他們的癡呆癥呢？

原來一部分阿爾茲海默病疑似患者的大腦中積聚了另一種錯(cuò)誤折疊的蛋白，名為 TDP-43。TDP-43 蛋白有助于調(diào)節(jié)大腦和其他組織的基因表達(dá)，而 TDP-43 的錯(cuò)誤折疊會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)疾病，更容易出現(xiàn)在阿爾茲海默病較少病變的大腦部位。這種蛋白的累積與海馬體的嚴(yán)重萎縮有關(guān)聯(lián)，而海馬體是大腦中學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域。此前還發(fā)現(xiàn) TDP-43 與肌萎縮側(cè)索硬化和額顳葉癡呆有關(guān)。

早在 1994 年，梅奧診所神經(jīng)病理學(xué)家 Dennis Dickson 就發(fā)現(xiàn)了 13 個(gè)這種病例。LATE 患者往往是年齡很大的老人。目前，LATE 只有在尸檢中才能確診。根據(jù)在大腦中發(fā)現(xiàn) TDP-43 的位置，LATE 分為 3 個(gè)階段：第 1 階段僅限杏仁核，第 2 階段為杏仁核和海馬，第 3 階段則囊括了杏仁核、海馬和額中回。

報(bào)告也提到，LATE 的影響可能和阿爾茲海默病一樣嚴(yán)重。LATE 會(huì)影響包括記憶在內(nèi)的多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，并最終影響到日常活動(dòng)。不過其惡化速度似乎要比阿爾茲海默病緩慢，但如若這兩種疾病并發(fā)，就會(huì)加快其惡化速度。

亟需早診斷

TDP-43 蛋白與老齡化相關(guān)，這已經(jīng)為人們所認(rèn)識(shí)長(zhǎng)達(dá)十年，但這次是首次為其有關(guān)腦病命名。這份報(bào)告是多個(gè)研究小組長(zhǎng)年的研究積累，也就是說，此前科學(xué)家都是各自為戰(zhàn)，管中窺豹，這次科學(xué)共同體終于把 LATE 全貌拼了出來。

圖丨博士在肯塔基大學(xué)的神經(jīng)病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查大腦切片。（來源：肯塔基大學(xué) Mark Cornelison / AP）

在過去，大多數(shù)記憶喪失的癡呆被認(rèn)為是阿爾茨海默病，但事實(shí)上沒有哪種疾病能夠?qū)е滤械陌V呆。報(bào)告領(lǐng)銜作者、肯塔基大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病理學(xué)主任 Peter Nelson 博士說，這個(gè)報(bào)告顛覆了癡呆癥的觀念。

確認(rèn) LATE 會(huì)對(duì)阿爾茲海默病的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生影響，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)阿爾茲海默病藥物沒有反應(yīng)。Peter Nelson 就見證了這樣的案例：一位已經(jīng)去世的患者參與了阿爾茲海默病藥物試驗(yàn)，但他還是患上了癡呆癥。這不是藥物的失敗，而是因?yàn)樗?LATE 患者。

不過美國(guó)國(guó)家老齡化研究所阿爾茨海默病研究中心主任 Nina Silverberg 認(rèn)為，這類似藥物試驗(yàn)的失敗源于 LATE 不一定是普遍現(xiàn)象，因?yàn)閰⑴c臨床試驗(yàn)的人偏年輕，而 LATE 偏好老齡人。藥物試驗(yàn)中一些患者的確沒有出現(xiàn)阿爾茲海默病狀，Nina Silverberg 猜測(cè)說，也許還有尚未被發(fā)現(xiàn)的新腦病。

Peter Nelson 認(rèn)為，應(yīng)該重新調(diào)查那些在阿爾茲海默病藥物試驗(yàn)中沒反應(yīng)的患者，他們應(yīng)該遠(yuǎn)離原來的藥物試驗(yàn)，而去參與 LATE 臨床研究。他在接受 DeepTech 采訪時(shí)表示，對(duì)于普通癡呆癥患者而言，他們需要從資深的神經(jīng)科醫(yī)生處獲得診斷，還可以考慮參加臨床試驗(yàn)，這是獲取最新防治措施的最大希望。

此次發(fā)布共識(shí)報(bào)告，正是為了呼吁重視 LATE 這個(gè)疾病。報(bào)告稱，鑒于許多國(guó)家人口的老齡化，而 LATE 又在高齡人士中常見，LATE 的公眾健康影響到底有多大尚未被充分認(rèn)識(shí)到。報(bào)告建議，將 TDP-43 蛋白檢測(cè)列入所有老年患者的常規(guī)尸檢項(xiàng)目。此外，需要更多的記憶癥狀和非記憶癥狀測(cè)試研究來區(qū)分 LATE 和其他退行性疾病。

梅奧診所在佛羅里達(dá)有專注于阿爾茨海默氏病的實(shí)驗(yàn)室，這里有世界上最大的腦組織樣本庫，多達(dá) 6000 多個(gè)標(biāo)本，是研究 LATE 的絕佳場(chǎng)所。梅奧診所分子神經(jīng)科學(xué)家 Melissa Murray 博士說，盡管現(xiàn)在可以用腦成像中的生物標(biāo)記物來鑒定，但缺乏 LATE 早期的診斷方法。

人們亟需開發(fā)一種特異的分子生物標(biāo)記物來診斷早期的 LATE 患者病癥，以進(jìn)行臨床研究。Peter Nelson 認(rèn)為，特異的分子生物標(biāo)記物會(huì)對(duì)該領(lǐng)域產(chǎn)生革命性影響。此外，病理學(xué)研究也需要再深入，新的 LATE 動(dòng)物模型也有待開發(fā)。

Nina Silverberg 說，我們的最終目標(biāo)是以無創(chuàng)的方式來檢測(cè)，這是開發(fā) LATE 治療方法的關(guān)鍵。

來源：麻省理工中文科技