利用藥物治療不正常不健康的細(xì)胞或整個(gè)器官時(shí)，它必須首先與細(xì)胞膜中的特定蛋白質(zhì)受體結(jié)合。受體可以在結(jié)合過(guò)程中以多??種方式改變其分子結(jié)構(gòu)，只有正確的結(jié)構(gòu)才能“解鎖”藥物的治療效果。

要解析這個(gè)過(guò)程很難，而來(lái)自威斯康星大學(xué)密爾沃基分校和格拉斯哥大學(xué)的一個(gè)研究小組通過(guò)將藥物與其獨(dú)特的蛋白質(zhì)受體相匹配來(lái)評(píng)估藥物作用的新方法，有可能大大加速藥物開發(fā)，減少臨床試驗(yàn)期間失敗的藥物試驗(yàn)數(shù)量。

這一方法公布在Nature Methods雜志上，這減少了對(duì)候選藥物“正確反應(yīng)”的蛋白質(zhì)受體的時(shí)間和工作量，而且減少的可是幾個(gè)數(shù)量級(jí)！

“它為尋找藥物靶標(biāo)和藥物分層開辟了一條新道路，”威斯康星大學(xué)密爾沃基分校物理學(xué)教授Valerica Raicu說(shuō)，“使用這種方法，我們可以表征每種受體對(duì)各種候選藥物的反應(yīng)方式。”

這一方法其實(shí)就是被稱為oligomerization寡聚化的化學(xué)過(guò)程，當(dāng)受體作為單個(gè)亞基存在時(shí)出現(xiàn)，但隨后在配體（藥物化合物）的存在下轉(zhuǎn)變?yōu)楣押塑账幔粗嗳弧?/p>

“我們過(guò)去認(rèn)為這些受體是二元的，”該論文的第一作者Raicu說(shuō)，“它們要么被化合物激活，要么不激活。但現(xiàn)在我們開始明白，根據(jù)配體的不同，相同的受體可以產(chǎn)生許多不同的反應(yīng)?！?/p>

研究人員首先使用Ionel Popa開發(fā)的融合熒光蛋白測(cè)試了該方法。然后驗(yàn)證了一種通常與癌癥有關(guān)的生長(zhǎng)因子受體：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGF）。正如預(yù)期的那樣，受體的活化導(dǎo)致產(chǎn)生更大的寡核苷酸。

然后，研究小組將他們的方法應(yīng)用于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族的成員，這是一組由多種藥物靶向的蛋白質(zhì)，驗(yàn)證了這種方法的有效性。

與使用現(xiàn)有技術(shù)的數(shù)月相比，配體和受體之間的關(guān)聯(lián)在數(shù)小時(shí)內(nèi)就能顯示出來(lái)。

“這種表征蛋白質(zhì)相互作用的新方法對(duì)于靶向同一受體的不同藥物的分層非常重要，”Graeme Milligan說(shuō)，“因此，這能幫助我們理解為什么有些候選藥物是有效的，而有些候選藥物卻沒(méi)有，并且可能適用于治療許多疾病的不同類別的蛋白質(zhì)?！?/p>

這樣研究人員使用單光子或雙光子激發(fā)顯微鏡，在不存在或存在與其結(jié)合的配體（或藥物）的情況下產(chǎn)生各種蛋白質(zhì)受體寡聚體的路線圖。

研究人員通過(guò)附加熒光標(biāo)簽對(duì)蛋白質(zhì)受體分子進(jìn)行成像。單分子蛋白質(zhì)受體在激光下通過(guò)時(shí)被激發(fā)發(fā)出光，并用相機(jī)記錄這些過(guò)程。受體寡核苷酸發(fā)出更強(qiáng)烈的光爆發(fā)，并進(jìn)行拍攝。

“現(xiàn)在你可以繪制爆發(fā)的強(qiáng)度和數(shù)量，”Raicu說(shuō)，“看看有多少與寡核苷酸有關(guān)，找到它們?cè)跇悠分械奈恢谩Ｌ砑优潴w后，你還可以看到它是否可以有效促進(jìn)單分子受體蛋白質(zhì)與寡核苷酸的結(jié)合?！?/p>

來(lái)源：生物通