Cancer Cell：T 細(xì)胞打入腫瘤細(xì)胞要先對好“暗號”
先前的研究證實，具有腫瘤清除作用的免疫 T 細(xì)胞需要與腫瘤細(xì)胞對好“暗號”后，才能打入腫瘤組織內(nèi)部，但具體如何進行這種至關(guān)重要的信息交流，以及依賴哪些分子進行交流，科學(xué)家不得而知。因此，了解這一過程對于臨床治療實體腫瘤意義非凡。
近期來自路德維希癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)趨化因子 CCL5 和 CXCL9 與實體瘤中的 CD8+T 細(xì)胞浸潤有關(guān)，且在腫瘤中具有 CCL5 和 CXCL9 共表達的腫瘤患者具有更長的存活期以及對檢查點阻斷免疫治療更加敏感的反應(yīng)。這一項研究發(fā)表于近期的?Cancer Cell?雜志。那么腫瘤細(xì)胞究竟與 T 細(xì)胞如何交流呢？我們來詳細(xì)了解一下這一關(guān)鍵過程。
路德維希癌癥研究中心的 George Coukos 博士表示，“他們發(fā)現(xiàn)了兩種關(guān)鍵的趨化因子CCL5 和 CXCL9 普遍與所有實體腫瘤的 T 細(xì)胞浸潤有關(guān)，這兩種分子同時存在于腫瘤組織當(dāng)中是 T 細(xì)胞植入和誘發(fā) T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素”。
那什么是趨化因子呢？它是指能夠吸引白細(xì)胞運動到感染部位的一些低分子量(多為8-10KD)的蛋白質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。雖然首先是在感染和炎癥作用中發(fā)現(xiàn)了趨化因子的作用，但近幾年越來越多的研究者認(rèn)識到趨化因子在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。先前的研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子介導(dǎo)各種免疫細(xì)胞進入腫瘤微環(huán)境，幫助T細(xì)胞進入腫瘤并影響腫瘤免疫和治療結(jié)果。但是，這一過程涉及哪些趨化因子以及它們是如何相互作用的尚不清楚。
圖丨CXCL9 與 CCL5 相互作用示意圖（來源：Cancer Cell）
George Coukos 博士及其研究團隊的研究明確了與腫瘤免疫療法密切相關(guān)的趨化因子，這些趨化因子既可以當(dāng)作生物標(biāo)記物，也可以實現(xiàn)更精確的腫瘤臨床分類。它還可以為新型腫瘤細(xì)胞的分類和其他免疫療法的設(shè)計提供有用的可靠信息。
早在 2003 年，Coukos 實驗室就發(fā)現(xiàn)被 CD8+T 細(xì)胞浸潤的卵巢癌患者具有更高的存活率，這些浸潤的 CD8+T 細(xì)胞會破壞癌細(xì)胞和其炎性反應(yīng)。其他研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)實體腫瘤也存在相似的現(xiàn)象。
在目前的研究中，Coukos 和他的團隊明確了兩種趨化因子 CCL5 和 CXCL9，這些趨化因子與實體瘤的 CD8+T 細(xì)胞浸潤相關(guān)。他們的研究表明CCL5由癌細(xì)胞表達，而 CXCL9 由其他存于腫瘤當(dāng)中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)癌細(xì)胞減少其 CCL5 的產(chǎn)生時，CXCL9 表達也相應(yīng)下降。這導(dǎo)致腫瘤中 CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量逐漸減少。同時，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中 CCL5 表達的降低與抑制其靶基因表達的 DNA 化學(xué)修飾相關(guān)，這種機制被稱為表觀遺傳沉默。研究人員提出，CCL5 的表觀遺傳沉默是腫瘤逃避免疫攻擊的一種適應(yīng)性機制。
圖丨CXCL9 在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達且與 CD8+T 細(xì)胞相關(guān)（來源：Cancer Cell）
作為身體內(nèi)的“惡霸”，腫瘤細(xì)胞本身必須抑制“機體警察”——免疫細(xì)胞的滲入與查殺，因此他們通過降低自身 CCL5 的表達，進而降低與 CXCL9 的信號傳遞，最終降低“警察”的滲入。
研究人員表明，當(dāng) CCL5 吸取的 T 細(xì)胞到達腫瘤組織并被腫瘤抗原激活時，它們會釋放出一種稱為干擾素 γ（IFN-γ）的信號蛋白，這導(dǎo)致聚集在腫瘤中的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分泌 CXCL9，進而顯著促進 T 細(xì)胞進入腫瘤組織當(dāng)中。這些發(fā)現(xiàn)表明 CCL5 和 CXCL9 可能是免疫治療可用的生物標(biāo)志物。
最值得注意的是，它們可以幫助醫(yī)生識別被活化 T 細(xì)胞浸潤的腫瘤患者，而這部分患者對抗 PD1 抗體等免疫療法更加敏感。同時，該發(fā)現(xiàn)也具有其本身的治療意義，是否將表觀遺傳修飾的抑制劑與免疫抗腫瘤療法相結(jié)合成為接下來研究人員要探討的工作。
來源：麻省理工中文評論
