一個微小的化學(xué)變化（改變兩個氫原子的位置），就能預(yù)防高脂飲食小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗和脂肪肝，并逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠的前驅(qū)糖尿病癥狀。

這種酶名叫二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1（dihydroceramide desaturase 1，DES1），它能去除神經(jīng)酰胺的最后一個氫，將雙氫神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺，阻止該酶的活性可以減少體內(nèi)神經(jīng)酰胺總量，從而改變代謝疾病發(fā)展軌跡。

新文章突顯了神經(jīng)酰胺在代謝健康中的作用，并將DES1定位成一個“可用藥”靶點，對前驅(qū)糖尿病、糖尿病和心臟病這些波及數(shù)十億人口健康的疾病具有深遠影響。

這項發(fā)表在《Science》雜志的文章由Merck研究所實驗室和猶他健康大學(xué)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)。

“我們的研究直指神經(jīng)酰胺在代謝健康中的作用，我們認為它可能是下一種膽固醇，”文章通訊作者、美國衛(wèi)生部營養(yǎng)與綜合生理學(xué)主席Scott Summers博士說。

降低神經(jīng)酰胺含量逆轉(zhuǎn)糖尿病和代謝疾病癥狀這并不是一個新發(fā)現(xiàn)。然而，以前的技術(shù)造成了嚴重的副作用，無一例外地表明這種方法不適用于治療。

這一次，研究人員沒有大刀闊斧地改造，而是運用一把精細的手術(shù)刀試圖在恰當(dāng)?shù)臅r機做最小的改變。

為了降低神經(jīng)酰胺含量，他們使用兩種方法來阻止神經(jīng)酰胺合成的最后一步。Summers課題組構(gòu)建了一組基因工程小鼠，轉(zhuǎn)基因小鼠編碼的DES1在成年時關(guān)閉，使該基因在全身組織或肝細胞或脂肪細胞中失活。David Kelley實驗室注射發(fā)夾RNA入成年小鼠肝臟，通過破壞RNA前體選擇性降低DES1產(chǎn)量。

實驗小鼠被喂食高脂肪飲食（含有大量糖和6倍于普通嚙齒動物攝入脂肪的餅干面團）。三個月內(nèi)，小鼠體重增加了兩倍。伴隨肥胖，它們的新陳代謝健康也受到了壓力，出現(xiàn)了胰島素抵抗和肝臟脂肪堆積。

使用上述兩種方法降低神經(jīng)酰胺幾周后，情況出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。小鼠雖然依然肥胖但其代謝健康狀況有所改善，它們的肝臟清除脂肪能力和胰島素對葡萄糖的反應(yīng)就像健康瘦小鼠一樣。兩個月后小鼠依然健康，更長期的研究仍在繼續(xù)。

“小鼠體重沒有變化，但身體處理營養(yǎng)物質(zhì)的方式改變了，”Summers說?！笆箅m然很胖，但它們很快樂而且很健康?！?/p>

另一個實驗，給小鼠吃高脂肪食物之前降低神經(jīng)酰胺，甚至可以預(yù)防體重增加和胰島素抵抗。

雖然降低神經(jīng)酰胺對人體的影響尚不清楚，但有證據(jù)表明神經(jīng)酰胺與人類代謝疾病有關(guān)。已經(jīng)有臨床試驗正在根據(jù)神經(jīng)酰胺篩選，評估個體患心臟病的風(fēng)險了。

Kelley和Summers現(xiàn)在正在開發(fā)抑制DES1的藥物。

神經(jīng)酰胺為什么會導(dǎo)致不良代謝？他們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺會觸發(fā)許多促進脂肪儲存的機制，還損害細胞利用葡萄糖作為燃料的能力。

證據(jù)包括Akt/PKB途徑激活（抑制細胞合成糖以及從血液中提取糖的能力），脂肪酸轉(zhuǎn)化減少，導(dǎo)致肝細胞脂肪酸儲存增加，脂肪組織燃燒更少的脂肪。

“短期內(nèi)這種能量代謝轉(zhuǎn)換是一種優(yōu)勢，”Summers說?！吧窠?jīng)酰胺對細胞膜硬化有好處，促進脂肪儲存可增加神經(jīng)酰胺產(chǎn)量。表明神經(jīng)酰胺是保護細胞的一個好東西——當(dāng)食物充足，細胞儲存了大量脂肪時，神經(jīng)酰胺水平增加可以強化細胞外膜，防止破裂?！?/p>

“角色總有兩面性，” Summers實驗室的研究生Trevor Tippetts解釋說?！皢栴}出在長期營養(yǎng)過剩的時候，比如肥胖期間神經(jīng)酰胺含量一直很高。代謝穩(wěn)態(tài)的持續(xù)損害會導(dǎo)致胰島素抵抗和脂肪肝疾病?！?/p>

“我們認為，神經(jīng)酰胺進化成了一種營養(yǎng)傳感器，”Bhagirath Chaurasia說?！吧窠?jīng)酰胺作為一個信號，幫助身體應(yīng)對進入細胞的脂肪量超過需求和儲存能力的情況。”

這些發(fā)現(xiàn)有助于深入了解人體細胞如何評估營養(yǎng)狀況并相應(yīng)地做出適應(yīng)調(diào)節(jié)。“對我來說，這是一個非常令人興奮的結(jié)果，”Chaurasia說。

原文檢索：Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis

來源：生物通