2019年7月11日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心王新泉課題組與中國疾病控制中心病毒病研究所譚文杰課題組合作，在《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“中東呼吸綜合征冠狀病毒刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域上抗體中和表位的結(jié)構(gòu)解析”（Structural definition of a neutralization epitope on the N-terminal domain of MERS-CoV spike glycoprotein）的研究論文。通過研究一株中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）的新型中和抗體7D10的結(jié)構(gòu)與功能，該論文首次詳細報道了位于MERS-CoV刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域（N-terminal Domain, NTD）上的抗體中和表位，并揭示了7D10獨特的抗病毒機制。
MERS-CoV是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）同屬于β冠狀病毒，能夠引發(fā)嚴重的人類呼吸系統(tǒng)疾病。世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計表明MERS-CoV已造成全球27個國家2428例感染，致死率高達35%，是全球公共健康面臨的嚴重威脅。針對MERS-CoV的高活性中和抗體研究是疫苗研發(fā)和抗病毒藥物開發(fā)的重要基礎(chǔ)，目前絕大多數(shù)報道的MERS-CoV中和抗體都是靶向病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD），并阻斷其與細胞受體二肽基肽酶4（DPP4）的結(jié)合。例如王新泉課題組與清華大學(xué)張林琦課題組前期報道的兩株中和抗體MERS-4與MERS-27都是通過靶向RBD抑制MERS-CoV與受體DPP4的結(jié)合（發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》、《科學(xué)報告》和《細胞報告》）。考慮到RNA病毒基因組的快速變異特性，預(yù)計RBD區(qū)域的突變可能會使新產(chǎn)生的毒株逃脫已知的靶向RBD抗體的中和作用。
科研成果 | 清華大學(xué)王新泉課題組在中東呼吸綜合征冠狀病毒單克隆中和抗體研究中取得新進展-肽度TIMEDOO
7D10與NTD結(jié)構(gòu)以及7D10中和機制
此次研究首先鑒定了MERS-CoV單克隆中和抗體7D10，這株抗體結(jié)合刺突蛋白的NTD，能夠高效中和MERS-CoV假病毒、活病毒對細胞的感染以及高滴度假病毒對小鼠模型的感染。對NTD與7D10復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)測定以及位點突變研究揭示了一個位于刺突蛋白NTD上的全新表位。進一步研究表明，7D10的中和作用不只依賴于對DPP4結(jié)合的抑制，而且在病毒細胞附著后起作用，抑制膜融合前到膜融合后刺突蛋白的構(gòu)象變化。這些特性使7D10對含有不同自然突變的MERS-CoV毒株具有廣泛的中和能力，并與不同靶向RBD的中和抗體表現(xiàn)出協(xié)同作用或加和作用，為抗體藥物與疫苗研發(fā)，防止MERS-CoV感染提供了新的理論依據(jù)和思路。
該研究由清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉課題組和中國疾病控制中心病毒病研究所譚文杰課題組共同完成，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦課題組為本項研究也做出了重要貢獻。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生周海霞和中國疾病控制中心病毒病研究所陳迎珠為共同第一作者，王新泉教授與譚文杰研究員為本論文的共同通訊作者。該研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃項目（2016YFD0500307和2016YFD0500301）、國家自然科學(xué)基金委、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心和北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-10897-4
來源：結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心