據(jù)今年新出的腫瘤報(bào)告顯示，腎癌發(fā)病率正在逐年升高。全球每年新發(fā)病人數(shù)高達(dá)73820人，每年大約有14770人死于腎癌。目前，腎癌已經(jīng)成為男性第六大腫瘤和女性第八大腫瘤。

由于腎臟位置隱匿，腎癌患者早期癥狀多變且不明顯，因此難以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷。20%~30%的患者就診時(shí)即為晚期腎癌，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此時(shí)手術(shù)已不能根治。而且腎癌對(duì)化療的敏感性不高，往往不能達(dá)到延長(zhǎng)生命的目的。因此，探究腎癌有效的診療手段一直是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

隨著對(duì)腫瘤免疫學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深，新的免疫療法進(jìn)入人們的視線：程序性死亡分子-1（PD-1）和程序性死亡分子配體-1（PD-L1）抑制劑為主的特異性靶向免疫治療。其中PD-1抑制劑代表藥物納武利尤單抗（Nivolumab）在腎癌的治療研究中取得突破進(jìn)展。近期就有兩款PD-1″組合拳”療法獲得了令人振奮的研究數(shù)據(jù)，因此順利通過了FDA的上市批準(zhǔn)。我們一起來看看這兩套”組合拳”。

1、Keytruda+阿西替尼

2019年4月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了PD-1抗體Keytruda聯(lián)合阿西替尼一線用于晚期腎細(xì)胞癌患者。這是第一個(gè)獲批的PD-1抗體+靶向聯(lián)合療法，開啟了”免疫+靶向”治癌的時(shí)代。

K藥大家都非常熟悉了，是默沙東公司開發(fā)的一款代表性的抗PD-1單克隆抗體。阿西替尼是輝瑞公司開發(fā)的一款VEGFR抑制劑，它能夠抑制VEGFR1-3的活性，通過抑制血管增生限制腫瘤的生長(zhǎng)。該藥已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)作為二線療法治療腎癌。用于治療舒尼替尼耐藥的晚期腎癌患者，并且比舒尼替尼具有更低的肝 臟毒性。

此次獲批是基于一項(xiàng)KEYNOTE-426的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)共招募了861例未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期腎癌患者，隨機(jī)分為兩組: 432位患者接受Keytruda（200mg，3周一次）+阿西替尼（5mg，一天兩次）治療；429位接受腎癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物舒尼替尼治療。

結(jié)果：

ORR（客觀緩解率，即影像證明腫瘤病灶縮小30%以上）：K藥+阿西替尼對(duì)比舒尼替尼為59.3% VS 35.7%, K藥聯(lián)合阿西替尼組高出了20%多！

PFS（無進(jìn)展生存期）：K藥+阿西替尼對(duì)比舒尼替尼為15.1個(gè)月 VS 11.1個(gè)月（HR=0.69，95% CI 0.57～0.84，P=0.0001）；K藥+阿西替尼顯著提高了患者的PFS；

1年OS（生存率）：K藥+阿西替尼對(duì)比舒尼替尼為89.9% VS 78.3%（HR=0.53，95% CI 0.38～0.74，P＜0.0001）。

預(yù)定的中期分析結(jié)果表明，K藥+阿西替尼組合療法將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%。

安全性，K藥+阿西替尼發(fā)生3級(jí)以上藥物不良反應(yīng)的概率為62.9％，舒尼替尼組為58.1％。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)稍高于舒尼替尼組。

綜上，K藥聯(lián)合阿西替尼作為腎細(xì)胞癌的一線治療，與舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)治療相比，無論在客觀緩減率、中位無進(jìn)展生存期，還是一年生存率方面都大大提高。

2、Avelumab+阿西替尼

2019年5月14日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)阿韋魯單抗（俗稱A藥，avelumab）聯(lián)合阿西替尼用于晚期腎癌的一線治療。

聯(lián)合治療組比舒尼替尼組延長(zhǎng)了總體中位PFS（13.8 VS 8.4個(gè)月；HR，0.69），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在PD-L1陽性患者中，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組的客觀緩解率分別為55.2%和25.5%。聯(lián)合治療組中IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）低危、中危和高危患者的客觀緩解率分別為68.1%、51.3%和30.6%，而舒尼替尼單藥組客觀緩解率分別為37.5%、25.4%和11.3%。雖然目前未得到OS數(shù)據(jù)，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率接近，且主要為高血壓。

3、Bavencio+阿西替尼

2019年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Bavencio(B藥)聯(lián)合阿西替尼一線治療晚期腎細(xì)胞癌患者。

此次獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的JAVELIN Renal 101研究。試驗(yàn)共入組886例未經(jīng)治療的晚期腎癌患者，隨機(jī)分組，分別接受以下兩種治療：

A組：B藥靜脈滴注每次10mg /kg，每2周一次+阿西替尼每次5mg，每日2次(N=442)。對(duì)阿西替尼耐受、且連續(xù)2周無2級(jí)或以上阿西替尼相關(guān)不良反應(yīng)的患者可增加至7 mg，隨后增加至10 mg，每日兩次。

B組：舒尼替尼每日一次，每次50mg，連續(xù)服用4周，然后停用2周(N=444)，持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。本次試驗(yàn)主要觀察終點(diǎn)為PFS和ORR。

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組患者（B藥+阿西替尼組 VS 舒尼替尼組）的中位PFS為13.8個(gè)月 VS 8.4個(gè)月，ORR為51.4% VS 25.7%，CR為3.4% VS 1.8%，PR為48% VS 24%。B藥+阿西替尼組與舒尼替尼組相比，取得了良好的療效。

綜上可知，晚期腎癌的一線治療，將從靶向藥物主導(dǎo)的時(shí)代逐漸進(jìn)入靶向與免疫”組合拳”療法時(shí)代。對(duì)于腎癌患者來說實(shí)在是個(gè)好消息！

參考文獻(xiàn)：

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm636395.htm；

RobertJ. Motzer, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine;

Merck’s Bavencio joins first-line kidney cancer face-off.

來源：CPhI制藥在線