“本是同根生，相煎何太急”這句話不只出現(xiàn)在宮廷斗爭中，也會出現(xiàn)在癌細(xì)胞中。杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會在化療中吞噬相鄰細(xì)胞來求生。

研究表明，這類同類相殘的行為可以為癌細(xì)胞提供生存所需的能量，并為化療結(jié)束后的腫瘤復(fù)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

圖 | 經(jīng)過阿霉素化療的乳腺癌細(xì)胞（綠色）正在吞噬相鄰的癌細(xì)胞（紅色）。（來源：Tonnessen-Murray et al., 2019）

9 月 17 日，這項研究發(fā)表在期刊《細(xì)胞生物學(xué)》（Journal of Cell Biology）上。

癌細(xì)胞求生

化療藥物阿霉素（doxorubicin）是通過破壞 DNA 來殺死腫瘤細(xì)胞的，但是從化療中存活的腫瘤細(xì)胞很快會讓腫瘤復(fù)發(fā)。論文作者認(rèn)為，這是乳腺癌的特殊問題，因其保留了 TP53 基因的拷貝。這些化療后的細(xì)胞并不會因 DNA 損傷而死亡，而只是停止了增殖，進(jìn)入休眠但代謝活躍的衰老模式。

TP53 基因編碼的 p53 是一種轉(zhuǎn)錄因子，也是一種常見的抑癌蛋白，在多數(shù)腫瘤中呈現(xiàn)失活狀態(tài)，它可以引發(fā)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯，而其中一種細(xì)胞周期停滯被稱為細(xì)胞衰老。衰老的細(xì)胞會分泌促進(jìn)腫瘤生長、存活和轉(zhuǎn)移的因子。

論文通訊作者、杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化與分子生物學(xué)系助理教授 James G. Jackson 在接受 DeepTech 采訪時介紹說，當(dāng)存在活性 p53 因子時，乳腺癌細(xì)胞在接受化療后不會死亡，而是進(jìn)入衰老狀態(tài)，因此具有 p53 活性的乳腺癌細(xì)胞無法通過化療根除。所以 p53 有活性的乳腺癌患者在接受化療后生存率較低。而攜帶突變型 p53 的乳腺癌患者其癌細(xì)胞不會發(fā)生衰老，他們在化療后的生存率會高出 4 倍。

除了能維持化療中生存，這些衰老的癌細(xì)胞還能分泌大量炎癥分子以及可以促進(jìn)腫瘤再生的因子。因此具有 TP53 基因的乳腺癌患者在化療中易復(fù)發(fā)且存活率較低。

那么，要理解這些衰老腫瘤細(xì)胞的特性就尤為重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞吞噬鄰居不僅發(fā)生在培養(yǎng)皿中，在小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了此類行為。并且在肺癌細(xì)胞和骨癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了此類行為。

有的癌細(xì)胞會吞噬多個鄰居細(xì)胞，更奇特的是，有的吞噬細(xì)胞會被其他細(xì)胞吞噬。研究還發(fā)現(xiàn)，阿霉素處理實(shí)驗中第四天就會出現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老的癌細(xì)胞會激活一組通常在白細(xì)胞中活躍的基因，這些基因可幫助白細(xì)胞吞噬入侵微生物和細(xì)胞碎片。在吞噬鄰居之后，衰老細(xì)胞會將其鄰居的碎片輸送到溶酶體來消化掉。

一個重要的啟示是，可以通過這種行為來判斷癌細(xì)胞在化療中的活力。實(shí)驗中，吞噬鄰居的衰老細(xì)胞在培養(yǎng)皿中存活時間更長，研究人員推測，這可能是因為鄰居細(xì)胞為其提供了生存所需的能量和材料。

一種可能的治療啟示

James G. Jackson 認(rèn)為，抑制這類吞噬鄰居的行為可能會提供新的乳腺癌治療方式。他告訴 DeepTech，消除衰老細(xì)胞對于改善患者的化療效果至關(guān)重要，這需要手術(shù)中來進(jìn)行清除操作。

不過，癌細(xì)胞相互吞噬的現(xiàn)象并沒有在乳腺癌患者體內(nèi)得到證實(shí)。James G. Jackson 認(rèn)為，獲得足夠的乳腺癌樣本較為困難，因為乳腺癌是一類高度異質(zhì)性腫瘤，組織學(xué)形態(tài)和基因組差異大，這就需要大量樣本才能保證研究質(zhì)量。此外患者治療的時間跨度差異大，而化療和腫瘤手術(shù)之間的時間間隔對于衰老細(xì)胞吞噬的表型是關(guān)鍵，這在人類患者中都難以控制。而這對于遺傳背景、化療操作和樣本大小都能很好控制的小鼠來說就不是問題。James G. Jackson 強(qiáng)調(diào)說，小鼠實(shí)驗?zāi)軌蛘撟C人類患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)。

曾在多家跨國藥企負(fù)責(zé)腫瘤藥物開發(fā)的陳達(dá)維博士也認(rèn)為，這個研究在人體存在困難。因為需要在同一個病人身上至少采樣兩次（用藥前后），不僅操作有一定的難度，且很難得到真正的對照。

不過陳達(dá)維指出，該研究中用阿霉素處理癌細(xì)胞太過時了，現(xiàn)在沒有人這么治乳腺癌。

來源：MIT科技評論