聽到糖尿病三個字，很多人心里都會緊張一下，現(xiàn)在糖尿病患者越來越多，其中 2 型糖尿病的比例也在不斷擴大。除了遺傳因素外，后天生活方式不健康、肥胖等問題都是 2 型糖尿病的誘因，而且很遺憾的是，我們至今也沒有找到徹底治愈糖尿病的方法，患者仍然需要每天口服降糖藥，或是注射胰島素來抑制血糖。

顯然，這種終身服藥的治療方式讓人不容易接受，那么，有沒有簡單一點的治療方案呢？

2019 年 10 月 23 日，來自華東師范大學的葉海峰團隊在?Science Translational Medicine上以封面文章形式，發(fā)表一項研究成果，他們成功開發(fā)出綠茶代謝物原兒茶酸（PCA）調(diào)控的基因表達精準控制裝置。同時研究證實，在小鼠和猴子體內(nèi)植入這種定制化的細胞后，只需“飲茶”，就可以控制這些患有 1 型和 2 型糖尿病的猴或小鼠的血糖。

圖 |?Science Translational Medicine?封面（來源：Science Translational Medicine?官網(wǎng)）

新一代細胞治療方案

美國生物學家喬治·戴利曾說：“相比于藥物治療為代表的 20 世紀，21 世紀則是細胞治療的時代”。

隨著 CAR-T 等獨特的細胞治療產(chǎn)品的問世，細胞治療早已被視為下一代醫(yī)藥。在細胞治療的最近研究進展中，在細胞上設計安裝特殊用途的控制裝置已成為細胞治療的研究重點，這些裝置可以被量身定做，促使細胞更加智能化地完成精準治療等各種任務。這類安裝了控制裝置的細胞被形象地稱為“人工定制化細胞”，該類療法也被認為是下一代細胞療法的支柱。

然而，在此之前，控制定制化細胞的觸發(fā)化合物大多為抗生素或者一些防腐劑成分，這些觸發(fā)劑存在的安全隱患顯然不適用于治療中。因此，找到安全高效的控制裝置，是目前人工定制化細胞療法轉化為臨床應用中十分重要的一環(huán)。

中國人喝茶最早起源于神農(nóng)時期，距今已有 4600 多年的歷史。茶作為日常最受歡迎的飲品之一，富含多種有益成分，包括茶多酚、茶色素、茶多糖、Υ-氨基丁酸等。

其中，茶多酚作為茶葉中含量最高的一種可溶性成分，具有消除氧自由基、抗炎、降低心血管疾病發(fā)病率、降血脂、抗菌等多種功效。雖然茶有如此多的功效，但想讓其直接作為藥物去治療疾病還不太現(xiàn)實，目前僅限于幫助機體預防疾病。

圖 | 第一作者博士研究生尹劍麗（左）和通訊作者葉海峰研究員（來源：華東師范大學官網(wǎng)）

葉海峰一直致力于尋找一種有益于健康的天然小分子，來調(diào)控細胞的行為和功能。利用合成生物學思想，課題組通過歷時六年的努力，終于實現(xiàn)了“綠茶調(diào)控”的新功能。研究人員巧妙地利用綠茶的次級代謝產(chǎn)物原兒茶酸（PCA），設計合成了原兒茶酸調(diào)控的轉基因表達控制系統(tǒng)，并將其安裝在細胞中，應用于可控的表觀遺傳重塑、基因編輯、生物計算機以及精準藥物遞送。

原兒茶酸可以精確誘導轉基因的表達，且控制系統(tǒng)在調(diào)控轉基因表達上展現(xiàn)出良好的時間、劑量依賴性以及可逆性。并且，無論是注射、口服原兒茶酸以及飲用定制的濃縮綠茶方式，均可調(diào)控移植在小鼠體內(nèi)的控制系統(tǒng)進行轉基因表達。

鑒于該原兒茶酸調(diào)控系統(tǒng)的高度可控性，研究人員將該系統(tǒng)應用于以下幾個方面應用研究：

1. 構建原兒茶酸調(diào)控的表觀遺傳重塑和基因編輯裝置。該裝置是通過 PCA 控制 Pol III 啟動子的活性來調(diào)控 gRNA 表達，從而實現(xiàn)對 dCas9/Cas9 活性的控制。研究人員分別開發(fā)了通過 PCA 調(diào)控內(nèi)源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和編輯（PcaRdel）分別用于表觀遺傳重塑和基因編輯的三種控制裝置。

2. 設計構建食物酚酸（原兒茶酸和香草酸）調(diào)控的生物計算機。該生物計算機安裝在細胞內(nèi)并植入動物體內(nèi)，可以根據(jù)原兒茶酸和香草酸存在與否的指令執(zhí)行準確的邏輯運算（包括A NIMPLY B，B NIMPLY A，AND，OR和NOR 5種邏輯運算）。該項研究是合成生物學領域中，首次在動物體內(nèi)實現(xiàn)邏輯運算，為以后復雜精確藥物輸出和精準治療奠定了基礎。

飲茶即可控制血糖

除了上述兩個應用外，研究人員還構建了原兒茶酸調(diào)控的用于糖尿病治療的藥物精準釋放遞送系統(tǒng)。

為了實現(xiàn)通過原兒茶酸或“喝茶”調(diào)控基因表達和藥物釋放治療疾病的目的，研究人員構建了 PCA 調(diào)控胰島素（用于 1 型糖尿病治療）或者 GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，用于 2 型糖尿病治療）表達的基因線路，并將基因線路穩(wěn)定上載到人底盤細胞 HEK-293 中，從而獲得 PCA 調(diào)控降血糖藥物表達釋放的人工定制化細胞。

圖 | 包含 PCA 開關的人類工程化細胞（來源：Haifeng Ye’s Lab）

這些可控的細胞進一步被微膠囊包裹，分別移植到 1 型或者 2 型糖尿病模型鼠體內(nèi)，最終可以實現(xiàn)通過口服 PCA 或者口服定制的濃縮綠茶調(diào)控降血糖藥物的表達釋放，來維持糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖穩(wěn)態(tài)。

為了測試該可控定制細胞系統(tǒng)放大后在大動物體內(nèi)的治療效果及可行性，研究人員還將原兒茶酸調(diào)控的定制化細胞通過微膠囊包裹后，腹腔移植到 1 型和 2 型糖尿病猴體內(nèi)。當糖尿病猴口服 PCA 后，同樣可以激活調(diào)控體內(nèi)移植的細胞表達，釋放胰島素或 GLP-1，從而起到降血糖作用。

總而言之，這種以“喝茶”的便捷方式作為控制手段干預或調(diào)控治療藥物的可控表達釋放，為目前人工定制化細胞療法轉化為臨床應用提供了一種全新的理念和策略，也為推動可控人工定制化細胞治療進入臨床應用奠定了基礎。

來源：MIT科技評論